[发明专利]达泊西汀杂质的合成方法在审
| 申请号： | 202110347028.2 | 申请日： | 2021-04-01 |
| 公开（公告）号： | CN113072466A | 公开（公告）日： | 2021-07-06 |
| 发明（设计）人： | 肖稳定;胡俊;黄祥;符权;张国丽 | 申请（专利权）人： | 湖南普道医药技术有限公司;湖南九典制药股份有限公司 |
| 主分类号： | C07C269/04 | 分类号： | C07C269/04;C07C271/16;C07C213/02;C07C215/28;C07C213/06;C07C213/08;C07C217/48 |
| 代理公司： | 暂无信息 | 代理人： | 暂无信息 |
| 地址： | 410205 湖南省长沙市高新开发*** | 国省代码： | 湖南;43 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 达泊西汀 杂质 合成 方法 | ||
1.一种达泊西汀杂质的合成方法，其特征在于，所述达泊西汀杂质的结构如式I所示：
所述合成方法包括以下步骤：
S1、式A所示的化合物与Boc酸酐反应，得到式B所示的化合物；
S2、式B所示的化合物在还原剂的作用下还原得到式I所示的化合物，即达泊西汀杂质1。
2.根据权利要求1所述的达泊西汀杂质的合成方法，其特征在于，
步骤S1中，式A所示的化合物与Boc酸酐的摩尔比为1:1~2；
步骤S2中，式B所示的化合物与还原剂的摩尔比为1:1~3，所还原剂选自氢化铝锂、硼氢化钠，优选氢化铝锂。
3.一种达泊西汀杂质的合成方法，其特征在于，所述达泊西汀杂质的结构如式II所示：
所述合成方法包括以下步骤：
S1、式A所示的化合物与Boc酸酐反应，得到式B所示的化合物；
S2、式B所示的化合物在还原剂的作用下还原得到式I所示的化合物；
S3、式I所示的化合物在碱作用下与1-氟萘反应得到式II所示的化合物，即达泊西汀杂质2。
4.根据权利要求3所述的达泊西汀杂质的合成方法，其特征在于，
步骤S1中，式A所示的化合物与Boc酸酐的摩尔比为1:1~2；
步骤S2中，式B所示的化合物与还原剂的摩尔比为1:1~3，所述还原剂选自氢化铝锂、硼氢化钠，优选氢化铝锂。
5.根据权利要求3或4所述的达泊西汀杂质的合成方法，其特征在于，
步骤S3中，式I所示的化合物：碱：1-氟萘的摩尔比为1:1~3:1~2，
所述碱选自氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠中的一种，优选氢化钠。
6.一种达泊西汀杂质的合成方法，其特征在于，所述达泊西汀杂质的结构如式III所示：
所述合成方法包括以下步骤：
S1、式A所示的化合物与Boc酸酐反应，得到式B所示的化合物；
S2、式B所示的化合物在还原剂的作用下还原得到式I所示的化合物；
S3、式I所示的化合物在碱作用下与1-氟萘反应得到式II所示的化合物；
S4、式II所示的化合物与氯甲酸酯反应得到式III所示的化合物，即达泊西汀杂质3。
7.根据权利要求6所述的达泊西汀杂质的合成方法，其特征在于，
步骤S1中，式A所示的化合物与Boc酸酐的摩尔比为1:1~2；
步骤S2中，式B所示的化合物与还原剂的摩尔比为1:1~3，所述还原剂选自氢化铝锂、硼氢化钠，优选氢化铝锂。
8.根据权利要求6所述的达泊西汀杂质的合成方法，其特征在于，
步骤S3中，式I所示的化合物：碱：1-氟萘的摩尔比为1:1~3:1~2，
所述碱选自氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠中的一种，优选氢化钠。
9.根据权利要求6所述的达泊西汀杂质的合成方法，其特征在于，
在步骤S3之后，还包括将步骤S3得到的达泊西汀杂质2溶于HCl与第一溶剂的混合溶液中，所述第一溶剂选自甲醇、丙酮、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种，在室温下滴加第二溶剂至固体析出，所述第二溶剂选自正庚烷、甲基叔丁基醚、正己烷、石油醚、异丙醚中的一种，然后降温、搅拌、过滤得达泊西汀杂质2盐酸盐。
10.根据权利要求6~9任一项所述的达泊西汀杂质的合成方法，其特征在于，
步骤S4中，式II所示的化合物与氯甲酸酯的摩尔比1:1~3，所述氯甲酸酯选自氯甲酸苄酯、1-氯乙基氯甲酸酯中的一种。
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