[发明专利]2-炔基甘露糖衍生物及其应用

说明书

本发明涉及2‑炔基甘露糖衍生物及其应用。该甘露糖衍生物及其药学上可接受的盐、同位素和异构体，具有通式I所示的结构：用于治疗或预防细菌感染。本发明还提供包含上述化合物的药学上可以接受的组合物及其在治疗或预防细菌感染上的应用。

相关申请的引用

本发明要求2020年3月31日在中国提交的，名称为“2-炔基甘露糖衍生物及其应用”、申请号为202010246993.6的发明专利申请的优先权，通过引用的方式将该专利申请的全部内容并入本文。

技术领域

本发明涉及一种2-炔基甘露糖衍生物及其应用，属于医药技术领域。

背景技术

尿路感染(urinary tract infections，UTIs)又称泌尿系统感染，是指病原体侵犯尿路粘膜或组织引起的尿路炎症。尿路感染包括肾盂肾炎、膀胱炎和尿道炎，是最常见的感染性疾病之一。尿路感染会引起疼痛、灼痛和尿频，严重情况还会扩散到肾脏和血液，危及生命。每年全球近1亿人受尿路感染困扰，用于治疗的费用超过25亿美元。尿路感染容易反复复发，尽管接受了抗生素治疗，25-44％的女性患者会在6个月内(一般约1个季度)再次感染。而且，复发的尿路感染容易对抗生素产生耐药，因而急需新的疗法。(Tamadonfar KO等人，Microbiol Spectrum，2019，7(3):BAI-0014-2019.)

80％以上的尿路感染由尿路致病性大肠杆菌(UPEC)引起。FimH蛋白是UPEC I型菌毛的顶端蛋白，是细菌感染尿路细胞的关键因素。FimH蛋白能特异地与膀胱表皮细胞表面的甘露糖糖蛋白结合，使细菌粘附在膀胱表面，避免被尿液冲走。FimH蛋白还诱导宿主细胞局部重排而直接介导UPEC的侵入，引起反复发作的尿路感染。因此，FimH蛋白已经成为预防或治疗细菌性尿路感染的候选靶蛋白。动物实验表明，不同于抗生素治疗对肠道菌群的大规模杀伤和群落的大量变化，FimH蛋白抑制剂可以选择性地清除膀胱和肠道内的UPEC，对其他肠道细菌影响较小，有望用于尿路感染的预防或治疗。(Terlizzi M.E.等人，Front.Microbiol.2017，8，1566.)

炎症性肠病(inflammation bowl disease,IBD)是肠道的一种慢性复发性炎症性疾病，主要包括克罗恩病(Crohn’s disease，CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)。炎症性肠病一般起病缓慢，少数急骤，病情轻重不一，易反复发作。近年来此病的患病率在不断增加，尤其是在亚洲、南美和中东等地区的新兴工业化国家。炎症性肠病的具体发病机制尚不明确，一般认为是免疫系统失调和肠道菌群失调等多方因素共同作用的结果。(de Souza HS等人，Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2016，13，13–27.)

近年来对炎症性肠病患者的肠道菌群的研究表明，患者体内的黏附侵袭性大肠杆菌(adherent-invasive Escherichia coli,AIEC)的菌群数量较正常人显著增加，并在炎症性肠病的发生和进展中起到重要作用(Alvarez Dorta,D.等人，ChemBioChem 2016，17，936-952.)。与UPEC类似，AIEC也采用其I型菌毛的顶端FimH蛋白与肠道表皮细胞的受体CEACAM6结合，从而在肠道定殖。依靠FimH蛋白与其受体CEACAM6的结合，AIEC可以进一步进入肠道的表皮细胞和免疫细胞，诱发炎症反应和免疫失调(Mydock-McGrane LK等人，Expert Opin Drug Discov.2017，12，711–731.)。