[发明专利]1-氟甲基-四氢异喹啉衍生物的合成新方法

说明书

本发明提供一种合成1‑氟甲基‑四氢异喹啉衍生物的新方法。该方法采用四氢异喹啉衍生物为原料，在一种金属催化剂和一种氧化剂的存在下，与苯并(2‑氟‑1，3‑二硫杂环戊烷‑1，1，3，3‑四氧化物)在一种溶剂中反应，得到脱氢偶联产物，然后与一种还原剂发生脱砜基反应，得到1‑氟甲基‑四氢异喹啉衍生物。该方法操作简便、催化剂和氧化剂廉价易得、反应产率高，对于1‑氟甲基‑四氢异喹啉衍生物的生产具有很高的实用价值。

技术领域

本发明涉及一种1-氟甲基-四氢异喹啉衍生物的合成新方法，属于精细化工、药物合成领域。

背景技术

1-甲基四氢异喹啉衍生物存在多种的生物活性，广泛应用于大量的合成药物中。采用氟甲基替代甲基后得到的1-氟甲基-四氢异喹啉衍生物在很多情况下能够显著改进化合物的药效和药代动力学性质，对于新药物的研究具有很高的价值(J.Med.Chem.2011，54，2529-2591；J.Med.Chem.2018，61，5822-5880)。

目前虽然发展了多种的氟甲基化反应和试剂(Angew.Chem.Int.Ed.2020，59，12268-12281)，但是直接在叔胺的α-位引入氟甲基的方法少有报道。2013年，Hu等人发展了一种N-甲基叔胺与氟代双苯砜基甲烷的脱氢偶联反应，采用偶氮二羧酸酯为氧化剂，产物经过还原脱砜得到α-氟甲基胺产物(New J.Chem.2013，37，1684-1687)，但这一方法仅适用于在N-甲基上发生氟甲基化反应，对于其他结构的叔胺不能采用。Shibata等报道了氟代双苯砜基甲烷与活性亚胺的加成反应，然后脱去砜基得到α-氟甲基胺(J.Am.Chem.Soc.2007，129，6394-6395)，但这一方法仅适用于合成α-氟甲基仲胺。因此，对于四氢异喹啉衍生物，目前缺乏在1-位引入氟甲基的方法，制约了这类化合物在药物研究和生产中的应用。

发明内容

本发明的目的是提供一种1-氟甲基-四氢异喹啉衍生物的合成新方法。该方法采用四氢异喹啉衍生物为原料，在一种金属催化剂和一种氧化剂的存在下，与苯并(2-氟-1，3-二硫杂环戊烷-1，1，3，3-四氧化物)在一种溶剂中反应，得到脱氢偶联产物，然后与一种还原剂发生脱砜基反应，得到1-氟甲基-四氢异喹啉衍生物。该方法操作简便、催化剂和氧化剂廉价易得、反应产率高，对于1-氟甲基-四氢异喹啉衍生物的制备具有很高的实用价值。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种合成式(I)所示的1-氟甲基-四氢异喹啉衍生物的方法，其特征在于，采用式(II)所示的四氢异喹啉衍生物为原料，在一种金属催化剂和一种氧化剂的存在下，与式(III)所示的苯并(2-氟-1，3-二硫杂环戊烷-1，1，3，3-四氧化物)，在一种溶剂中反应，得到式(IV)所示的偶联产物，然后与一种还原剂发生脱砜基反应，得到式(I)所示的1-氟甲基-四氢异喹啉衍生物；所述的金属催化剂为溴化亚铜、氯化亚铜、溴化铜、氯化铜、氯化铁；所述的氧化剂为二叔丁基过氧醚、叔丁基过氧化氢、过氧化氢；所述的溶剂为乙腈、甲醇、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺；所述的还原剂为镁、钠汞齐、铝汞齐、二碘化钐；所述的式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)结构的化合物如下：

其中：

R代表氢、C₁～C₆烷基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、乙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基；

Ar代表苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、取代的苯基，取代基为C₁～C₆烷基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、乙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基。

优选地，所述的催化剂为溴化亚铜。

优选地，所述的氧化剂为叔丁基过氧化氢。

优选地，所述的溶剂为乙腈。

优选地，所述的还原剂为钠汞齐。