[发明专利]一种化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种结构式III的化合物，其中R¹、R²如文中所定义。本发明还提供所述结构式III的化合物的制备方法及其在制备高纯度布瓦西坦((S)‑2‑((R)‑2‑氧代‑4‑丙基吡咯烷‑1‑基)丁酰胺)中的应用，本发明提供的布瓦西坦的制备方法无需手性色谱柱分离，也不需要手性催化剂，制备得到的(S)‑2‑((R)‑2‑氧代‑4‑丙基吡咯烷‑1‑基)丁酰胺纯度达到99.8％以上。

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种新的布瓦西坦中间体及其制备方法，以及该新中间体在合成布瓦西坦中的应用。

背景技术

布瓦西坦(Brivaracetam，CAS：357336-20-0)，化学名为(S)-2-((R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺,商品名：是比利时优时比(USB)公司研发的第三代抗癫痫药。2016年1月和2月,布瓦西坦分别在欧洲和美国获得批准上市，用于治疗成人和16岁以上青少年癫痫患者的部分发作、伴有或不伴有继发性全身发作的辅助治疗。该药物是自2013年以来FDA批准的首个用于治疗部分性癫痫发作的抗癫痫药物。

布瓦西坦的结构式如I所示。

布瓦西坦具有两个手性中心：1、吡咯烷酮环外有一个S构型的手性中心；2、吡咯烷酮环上有一个R构型的手性中心。对于环外S构型的手性中心，可以通过手性原料引入。对于吡咯烷酮环上的手性中心，则是制备高光学纯度布瓦西坦的关键技术难题。已见报道的合成路径有多种，思路大致可以分为两类：

第一类是先合成外消旋混合物，再经手性色谱柱分离。如公开号CN1882535A的中国发明专利申请(公开日2006年12月20日)，以乙醛酸和戊醛为起始物料，经缩合反应得到5-羟基-4-正丙基-γ-丁烯酸内酯，然后和S-2-氨基丁酰胺在钯碳催化下反应，得到外消旋的布瓦西坦，最后经手性柱分离得到布瓦西坦。合成路线如下所示：

该方法仅有一半原料转变为目标产物，产生大量非对映异构体，但该非对映异构体无法转变为产物。因此，上述方法原子经济性差、成本高昂。

第二类是借助手性原料或者手性催化剂，得到五元杂环上的手性中心。如公开号CN104892483A的中国发明专利申请(公开日2015年9月9日)公开了使用手性催化剂在-80℃条件下，对结构式A的反应原料进行氢化还原得到结构式I的布瓦西坦。

其中R₁为氢、羟基、巯基、卤素、氰基、羧基和磺酸基中的一种。

上述方法中，手性催化剂价格昂贵。-80℃的超低温反应，对设备要求高，能耗高，难以实现产业化生产。

因此，迄今尚没有一种适于产业化的高光学纯度布瓦西坦的制备方法。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供一种新的布瓦西坦的中间体以及借助该新中间体实现的高光学纯度布瓦西坦的制备方法。该制备方法无需手性色谱柱分离，也不需要手性催化剂，制备得到的(S)-2-((R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺纯度达到99.8％以上，总收率60％以上。

本发明采用了如下的技术方案：

一种结构式III的化合物，