[发明专利]一种蒽醌/香豆素二聚体化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种蒽醌/香豆素二聚体类新骨架化合物及其制备方法和应用。该二聚体化合物结构式为：是蒽醌与香豆素通过亚甲基碳桥偶联形成的骨架新颖的化合物。所述化合物能高效、高选择性地抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B活性。本发明涉及该化合物、其制备方法，及其在制备PTP1B抑制剂、治疗2型糖尿病药物和抗肿瘤药物中的应用。

技术领域

本发明属于药物化合物领域，具体涉及来源于红大戟的一种蒽醌与香豆素以碳碳键偶联形成的新骨架化合物，以及该化合物的制备方法、该化合物在制备PTP1B酶抑制剂、2型糖尿病治疗药物和/或抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

蛋白激酶和磷酸酶分别负责蛋白质翻译后的磷酸化和去磷酸化修饰，协同调节细胞信号通路，维持正常生命活动，当这种平衡被打破时，就会引发各种如癌症、免疫、代谢系统疾病，因此二者是药物研发的重要靶点。蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)是PTP家族分布于细胞内的一个亚型，最早由人胎盘组织分离得到，广泛分布于肝脏、肾脏和胎盘等组织中。PTP1B与胰岛素抵抗和肥胖密切相关，在胰岛素和瘦素信号通路中起负调节作用，通过促胰岛素受体脱磷酸化，下调胰岛素和瘦素水平，降低机体的糖脂代谢能力。通过抑制PTP1B活性，可提高外周组织对胰岛素的敏感性，因此PTP1B是治疗2型糖尿病和肥胖症的重要靶点。近年研究报道，PTP1B在多种肿瘤细胞中高表达，针对PTP1B设计的抑制剂能显著抑制乳腺癌、肺癌等细胞增殖，是抗肿瘤药物的新靶点。

但PTP1B的两个特点极大地限制其抑制剂研发，一个是PTPs的催化活性位点保守性高，使得抑制剂对PTP1B与其他PTPs间的选择性低。比如T-细胞PTP(TCPTP)，二者的催化区域近80％氨基酸序列一致，TCPTP在血细胞生成和免疫系统中起重要作用，对TCPTP的交叉抑制会引起明显的副作用。另一个是因其底物磷酸基呈负电性，PTP1B的活性位点呈正电性，针对活性位点设计的抑制剂结构中有可解离出负电荷的基团如羧基、磺酸基等，这类模拟底物合成的抑制剂具有强极性，难以透过细胞膜，生物利用度差，严重影响其成药性。2004年报道了一个PTP1B的变构位点，该位点距离活性位点大约由α3和α6螺旋构成，具有保守性低、主要由亲脂性氨基酸组成的特点，结合于变构口袋的抑制剂显示出更佳的理化性质和显著的选择性。但PTP1B变构抑制剂报道非常少，作用于变构位点的先导化合物极度缺乏。天然产物中的化学成分具有独特的分子骨架和空间构型，表现出多样的生物学活性，是创新药物和新颖结构先导化合物的重要来源。

红大戟Knoxia valerianoides是茜草科红芽大戟属多年生草本植物，分布于中国南部各省，主产于广西，其他地区如广东、云南、福建、贵州及海南等省亦有少量分布。该植物块根入药，有泻水逐饮、攻毒消肿散结的功效；主治胸腹积水、二便不利，痈肿疮毒、瘰疬痰核等症。发明人多年来对红大戟的研究表明，该植物富含蒽醌和三萜类成分，以及少量的木脂素、香豆素和酚酸，其中蒽醌类成分具有抗病毒、抗炎和肝细胞保护活性，研究结果为红大戟的应用提供了物质基础和科学依据。

发明人在对红大戟的持续研究中，发现了一种由蒽醌和香豆素通过亚甲基桥偶联形成的新骨架化合物，红大戟醌A。天然来源的蒽醌和香豆素母核结构分别为苯并环二烯酮和苯并α-吡喃酮，其衍生物大多含羟基、甲氧基、异戊烯基等简单取代基，或与糖结合成苷。文献报道了很多蒽醌二聚体、香豆素二聚体，主要有蒽醌-蒽醌、蒽醌-口山酮、香豆素-香豆素以及香豆素-查尔酮二聚体等类型，连接方式有母核间通过苯基-苯基偶联，也有母核间通过氧原子相连，尚未见本发明中蒽醌-香豆素通过亚甲基偶联形成的化合物的结构、制备方法及其应用报道。本发明所涉及的化合物具有高效、高选择性的PTP1B抑制活性，是一种结构新颖的PTP1B变构抑制剂，并能抑制多种肝癌细胞增殖，可用于研发特异性高、生物利用度好的新型降糖药物、2型糖尿病治疗药物和/或具有新机制、新靶点的抗肿瘤药物。

发明内容

本发明通过对红大戟开展系统性化学成分及生物活性研究，从中分离得到一种蒽醌与香豆素以碳碳键偶联的新骨架化合物。

本发明的目的之一是提供一种蒽醌偶联香豆素的二聚体化合物，命名为红大戟醌A，其结构如下所示：