[发明专利]一种谷胱甘肽响应性抗骨肉瘤前药纳米粒子及其制备方法和用途

说明书

本申请提供了一种谷胱甘肽响应性抗骨肉瘤前药纳米粒子，由疏水抗癌药物及其混合物和亲水性聚γ‑谷氨酸(PGA)制备而成，具有氧化还原敏感性、较高的溶解度和稳定性。纳米粒子能有效进入癌细胞，靶向释放疏水性抗癌药物，具有更优的抗癌活性，对正常细胞毒副作用小，在提高抗癌药物治疗作用的同时有效降低了药物的副作用。

本发明要求中国专利申请CN202110328288.5的优先权，该优先权文件的说明书、说明书附图和权利要求书所记载的内容全文引入本发明的说明书并被作为本发明说明书原始记载的一部分。申请人进一步声明，申请人拥有基于该优先权文件修改本发明的说明书和权利要求书的权利。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种谷胱甘肽响应性抗骨肉瘤前药纳米粒子及其制备方法和用途。

背景技术

骨肉瘤(OS)是最常见的起源于骨组织的恶性肿瘤。甲氨蝶呤(MTX)已广泛应用于骨肉瘤的临床实践。主要通过抑制二氢叶酸还原酶来抑制肿瘤细胞的合成，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。然而，频繁使用化疗药物后，会出现疗效低、靶向性差、毒副作用大等问题。如何有效地将药物运送到肿瘤组织是提高机体疗效的关键。

近年来，脂质体、囊泡和胶束等各种纳米载体都利用肿瘤组织提供丰富的血流，并具有特殊的高渗透性和滞留效应(增强渗透性和保留效应，EPR)。纳米粒子可以通过EPR效应穿过肿瘤组织的血管内皮，实现肿瘤组织的被动靶向。纳米载体在肿瘤治疗和生物医学领域具有重要的应用前景。然而，如何保持胶束系统的稳定性，减少药物在给药过程中的渗漏，有效应对肿瘤微环境刺激来控制药物的释放，是胶束给药系统面临的重要挑战。

针对传统胶束在体内循环过程中稳定性较差，药物容易泄漏等缺陷，当纳米粒子作为药物载体时，通过修饰纳米粒子的结构，疏水药物可以通过化学键接枝到亲水性材料上从而提高药物的溶解度、生物利用度，增强纳米粒子在体内的稳定性。

基于肿瘤细胞中谷胱甘肽(GSH)浓度远高于正常细胞(可达1000倍)，细胞外微环境(约2-10μM)和肿瘤细胞内微环境(约2-10mM)介于GSH梯度降低之间，可以快速释放肿瘤细胞中以二硫键为特征的药物传递系统，显著增强药物的疗效。

木樨草素为一种天然四羟基黄酮化合物，具有抗炎、抗氧化、神经保护、抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡以及增敏抗癌药物等活性。

本发明将疏水抗癌药物和亲水性聚γ-谷氨酸(PGA)通过胱胺二盐酸盐(二硫键)偶联形成共轭物，具有良好的生物相容性，可作为药物载体，为药物传递系统和化疗的研究开辟了新的途径。本发明还进一步筛选研究了谷胱甘肽响应性抗骨肉瘤前药纳米粒子中抗癌药物的组合对骨肉瘤治疗效果的影响，并获得了一种具有协同增效作用的谷胱甘肽响应性抗骨肉瘤前药纳米粒子。

发明内容

本发明的目的是提供一种谷胱甘肽响应性抗骨肉瘤前药纳米粒子及其制备方法和用途。

一方面，本发明提供一种谷胱甘肽响应性抗骨肉瘤前药纳米粒子，其特征在于由疏水抗癌药物和亲水性聚合物制备而成。

优选的，所述疏水性抗癌药物选自甲氨蝶呤、紫杉醇、阿霉素、5-氟尿嘧啶、喜树碱、木樨草素中的一种或多种混合物等；更优选的，所述疏水性抗癌药物选自甲氨蝶呤、阿霉素、喜树碱、木樨草素中的一种或多种混合物；最优选的，所述疏水性抗癌药物选自甲氨蝶呤与木樨草素的混合物。

优选的，所述甲氨蝶呤与木樨草素的重量比为1-8：2-10；更优选的，所述甲氨蝶呤与木樨草素的重量比为2-4：6-8；最优选的，所述甲氨蝶呤与木樨草素的重量比为3：7。

优选的，所述亲水性聚合物选自聚γ-谷氨酸(PGA)、纤维素衍生物、聚丙烯酸、聚丙烯酞胺、聚乙烯醇、聚酞胺等。