[发明专利]一种pH稳定型己酮可可碱注射液的制备

说明书

本发明公开了一种pH稳定型己酮可可碱注射液的处方及制备方法，处方由己酮可可碱、氯化钠、L‑赖氨酸和注射用水组成，其中L‑赖氨酸用量为3‑7 mg/ml。L‑赖氨酸（pH 5.5‑6.0）加入后不仅使得己酮可可碱注射液的pH值更加稳定，而且L‑赖氨酸作为系统脑外伤、慢性的组织缺血以及缺血性疾病的脑保护剂，与己酮可可碱起到协同作用，可提高己酮可可碱用于改善脑部血流量，改善机体营养性微循环及缺血区的氧供应的药效。本发明公开的己酮可可碱注射液处方工艺简单高效，安全性良好。

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种pH稳定型己酮可可碱注射液及其制备方法。

背景技术

己酮可可碱是一种甲基黄嘌呤衍生物，是从可可豆中提取的可可豆碱再引入已酮基而得到的一种生物碱，为白色粉末或颗粒；易溶于水、乙醇，微溶于乙醚。无臭，味苦。分子式为C₁₃H₁₈N₄O₃，分子量为278.31，化学名称为3,7-二氢-3,7-二甲基-1-(5-氧代己基)-1H-嘌呤-2,6-二酮，结构式如附图1所示。

己酮可可碱临床上作为血管扩张剂用于周围血管性疾病的治疗。它可以改善受损红细胞的变形能力，增加纤溶性，从而降低血粘度，抑制血小板聚集。己酮可可碱还可以增加脑、肌肉、肝脏、肾脏等器官的血流量，改善机体营养性微循环及缺血区的氧供应，特别是能使脑血管障碍患者的血浆纤维蛋白原降低至正常范围。由于其疗效好、副作用小，临床用药安全，使该药在国外备受青睐。其产品销售额连续多年在世界药品销售排行榜名列前茅。目前国内批准上市的有己酮可可碱肠溶片、缓释片和注射剂产品。

己酮可可碱注射液，最初由Sanofi公司1979年以商品名“Trental”批准上市，上市规格为：100mg/5mL。处方组成为己酮可可碱、氯化钠和注射用水，存在pH稳定性差的缺点，长期放置过程中容易出现pH值变化较大，有关物质含量增高的现象，导致产品稳定性差，患者使用后会产生不良反应，制约了该产品在临床的广泛应用。

发明内容

鉴于此，本发明的主要目的在于克服己酮可可碱注射液现有技术方案的不足，提供一种pH更加稳定、药效更好的己酮可可碱注射剂及其制备方法。本发明还提供该注射液的处方和具体工艺制备方法，该工艺简单高效，易于规模化生产。

本发明的目的是通过以下方式实现的：

一种己酮可可碱注射液，其特征是每1L注射液的组方为：己酮可可碱20g，氯化钠6.88g，pH调节剂1-9g，注射用水加至1L。

优选每1L注射液的组方为：己酮可可碱20g，氯化钠6.88g，pH调节剂3-7g，注射用水加至1L。

最优选每1L注射液的组方为：己酮可可碱20g，氯化钠6.88g，pH调节剂5g，注射用水加至1L。

上述pH调节剂是L-赖氨酸。

本发明己酮可可碱注射液的制备方法包括如下步骤：

将处方量的氯化钠、L-赖氨酸、己酮可可碱依次加入被氮气饱和的注射用水中溶解后，补加水至全量后再将药液经0.45μm粗过滤器和0.22μm聚醚砜滤芯精滤过滤器过滤进入暂存罐，再由暂存罐经终端过滤器灌封，121℃终端灭菌15分钟，即得。

本发明所述己酮可可碱注射液制作工艺简单、产品pH稳定性高、药效更好。pH稳定性试验结果表明：不同批次产品，加速试验条件下放置6个月后，pH值基本无变化，有关物质增加不明显，己酮可可碱含量降低不明显，产品的质量和稳定性明显优于对照产品。特别是在L-赖氨酸的含量为5mg/mL时，起到了意料不到的增强pH稳定性的作用，因此，本发明所制得的己酮可可碱注射剂的pH稳定性更高。

下面就本发明的思路简要进行描述：