[发明专利](R,S)-烟碱的制备方法

说明书

制备(R,S)‑烟碱的方法，包括在碱和溶剂的存在下，使烟酸酯与N‑乙烯基‑2‑吡咯烷酮反应以形成第一混合物，使第一混合物与酸组合以形成包含水层的第二混合物，从第二混合物分离水层，使分离的水层与酸组合以形成第三混合物，使第三混合物与碱组合以形成包含麦斯明的第四混合物，使用还原剂还原麦斯明为去甲烟碱，并甲基化去甲烟碱以得到R,S‑烟碱。

本申请是母案为中国发明专利申请201580069647.2的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2014年10月22日提交的美国临时专利申请No.62/067,196的优先权，标题为“(R,S)烟碱的制备方法”，其全部内容在此通过援引明确地并入本文。

技术领域

本发明涉及用于大规模生产纯(R,S)-烟碱的合成方法领域，及其以汽化形式在烟草戒烟和/或消遣性应用治疗中的应用。

背景技术

烟碱目前是作为稀释的溶液，通常以组合风味、以液体在汽化设计(通常称作汽化器)，以及在戒断设计比如贴剂和口香糖中使用。现有技术中的突出特征在于，基本上所有应用于这些“汽化设计”的烟碱都是烟碱液，其已经从烟草制备，通常使用煤油作为溶剂从烟草植物中提取，然后纯化；并且这样的提取物不能被纯化以除去还在烟草植物提取物中发现的许多化合物。因此，全无这些污染物的非常纯净的烟碱是没有的，也不是商业上可获得的，并且制备商业的或即使研究的数量，都可能被证明是非常困难的。重要的是注意到，许多这些污染物对于人体系统是不健康的，许多已被证明是致癌的，并且增强“烟碱”的成瘾性质。

在今天的市场上，存在着对全无造成这些疾病的污染物的烟碱物质的需求。

虽然已知几种烟碱制备的合成方法，但是尚未出现烟碱的商业化合成。制备非常纯的合成烟碱的已知方法在工业规模上是非常昂贵的。参见例如，EP 2487172。

因此，在本领域中存在着对烟碱合成的需求，其避免/最小化先前报道的用于工业化规模的烟碱合成制备的许多缺陷，从而获得商业上可行数量的纯烟碱并具有可接受的生产成本。

发明概述

本发明的方面包括制备(R,S)-烟碱的方法，包括在碱和溶剂的存在下，使烟酸酯与N-乙烯基-2-吡咯烷酮反应以形成第一混合物，使第一混合物与酸组合以形成包含水层的第二混合物，从第二混合物分离水层，使分离的水层与酸组合以形成第三混合物，使第三混合物与碱组合以形成包含麦斯明(myosamine)的第四混合物，使用还原剂使麦斯明还原为去甲烟碱，并甲基化去甲烟碱得到R,S-烟碱。

发明详述

本发明通过提供用于制备纯(R,S)-烟碱的有成本效益的方法而克服了现有技术中的许多缺陷，所述烟碱全无由烟草衍生的烟碱的全部或大部分致癌物。

本发明的一个方面提供了对于药学上纯的、USP级(R,S)烟碱的合成，其适用于商业上可行的工业化规模制备。本发明的另一个方面提供了用于合成药学上纯的烟碱的方法，该烟碱全无通常在烟草衍生的烟碱中发现的大部分或其它任何非烟碱部分。本发明的另一个方面提供了大于99.5％纯度的RS-烟碱的制备物，其满足或超过了在美国USP专著中描述的烟碱纯度要求。本发明的另一个方面提供了RS-烟碱的合成路线，其利用在世界范围内可大量容易获得的起始材料，并且对于生产者而言，其成本允许在批发市场上与烟草衍生的烟碱具有可竞争的有利定价。

本发明常规合成方法的示意图概述于方案1中。

方案1