[发明专利]一种盐酸莱克多巴胺-D6的制备方法

说明书

本发明提供了一种盐酸莱克多巴胺‑D6的制备方法，化合物I为起始原料，经H‑D交换、还原胺化、脱保护基、成盐反应合成同位素标记的盐酸莱克多巴胺‑D6。本发明所述的制备方法通过2‑3步常规化学反应得到目标产物，制备得到的目标产物纯度达到98％以上，总收率达到44％左右，且同位素丰度可控，达到96％以上，工艺设计合理，原料价格便宜，实验过程可控，操作简便，工艺重现性高。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，尤其是涉及一种盐酸莱克多巴胺-D6的制备方法。

背景技术

莱克多巴胺是一种人工合成的β-肾上腺受体激动剂(俗称β-兴奋剂)类化合物，是由美国制药公司研究出的毒性小、代谢快的克伦特罗替代品，属于第二代瘦肉精。因其具有调节蛋白质合成的作用，国外也称为蛋白质再分配剂(Repartitioner)，在临床上主要用于治疗支气管哮喘、充血性心力衰竭症和肌肉萎缩症等。但过量摄入莱克多巴胺，人体会出现不同程度的中毒反应，其症状与动物中毒症状相似，表现为肌肉震颤、四肢麻痹、心动过速、心律失常、腹痛、肌肉疼痛、恶心眩晕等症状，重者可引发高血压、心脏病甚至死亡。世界反兴奋剂机构(World Anti-Doping Agency，WADA)在《2019年禁用清单国际标准》中已将HG明确列为β2激动剂类禁用物质。2019年8月中国体育总局反兴奋剂中心关于印发《大型赛事食源性兴奋剂》防控工作指南(暂行)》的通知中，明确规定了要检测沙丁胺醇、莱克多巴胺、沙美特罗、克伦丙罗、去甲乌药碱和曲托奎酚等β2激动剂。因此，有效的检测手段运用于各种食材的检测以及人体代谢物的检测，显得尤为重要。日前，关于盐酸莱克多巴胺的检测方法主要有HPLC-UV法、HPLC-FLD法、HPLC-ECD法和LC-MS法等。上述各方法均有种种缺陷，尽管LCMS方法相较于前者灵敏度较高、通用性较强，广泛应用于运动员的血样、尿样以及各类保健品和食品的分析中，但是其灵敏度还是有一定的局限性，对违禁品浓度有一定的要求，当浓度低于检测阈值时，就无法满足要求，而同位素稀释质谱法(Isotope Dilution MassSpectrometry，IDMS)很好的解决了这一问题。

同位素稀释质谱法(Isotope Dilution Mass Spectrometry，IDMS)采用稳定性同位素标记化合物作为内标试剂，很好地结合了色谱的分离能力和质谱的定性能力，可以同时减少前处理和基质效应带来的差异，己被定为国际上食品安全检测最权威的仲裁检测方法，并被美国、欧盟、日本等发达国家列为相关检验标准。是唯一一种可用于微量、痕量和超痕量元素权威的测量方法。

目前关于同位素标记的莱克多巴胺的合成方法已有文献报道，其中专利(CN102786426A)通过奥克巴胺-Dm与覆盆子酮-Dn反应，经脱水还原得到氘代莱克多巴胺，但该方法使用到昂贵的标记原料，且收率不高，成本较高。另外专利(CN104387282A)以酮为原料，经还原、保护、偶联、脱保护得到氘代莱克多巴胺，但该方案仅标记了1个D，标记产物与天然丰度的莱克多巴胺仅相差一个质量数，而稳定同位素标记试剂作为内标试剂应用于同位素稀释质谱法时，一般要求有至少3个质量数的差异，所以该方法所制备的标记化合物在实际应用方面有明显的不足。

发明内容

有鉴于此，本发明旨在提出一种盐酸莱克多巴胺-D6的制备方法，以克服现有技术中的不足，提供一种路线简短、条件温和、操作简便、收率较高、具有大批量制备生产前景的制备方法。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

一种盐酸莱克多巴胺-D6的制备方法，包括以下步骤：

a.将化合物I、碱、氘源在第一有机溶剂中混合，通过H-D交换反应得到中间体化合物II，所述化合物I的结构式为：中间体化合物II的结构式为：

b.将化合物II与化合物III在第二有机溶剂中混合，加入还原剂，通过还原胺化反应得到中间体化合物IV，所述化合物III的结构式为：所述中间体化合物IV的结构式为