[发明专利]一种抗肿瘤药物组合物

说明书

本发明公开了一种由去泛素化酶USP8抑制剂和PD‑1/PD‑L1抗体组成的药物组合物。本发明揭示了去泛素化酶USP8能够在多种肿瘤细胞中调节PD‑L1蛋白的丰度，而且，使用USP8的抑制剂或者在肿瘤细胞中敲除USP8，能够显著提高PD‑L1的表达，并且伴随着上调抗原呈递基因的表达。在小鼠肿瘤模型中，与单独使用USP8抑制剂或者PD‑1/PD‑L1抗体相比，联合使用可显著抑制肿瘤生长并提高小鼠的生存率。因此，本发明不仅揭示了USP8调节PD‑L1以及和抗原呈递基因表达的分子机制，而且提出了联合使用USP8抑制剂和PD‑1/PD‑L1抗体能够显著提高对肿瘤患者的临床疗效。

技术领域

本发明属于肿瘤治疗和制药领域，涉及一种抗肿瘤的药物组合物及其用途。

背景技术

肿瘤免疫疗法，特别是靶向程序性死亡1/程序性死亡配体1(PD-1/PD-L1)的免疫疗法，已在部分癌症类型的患者中取得了很好的治疗效果。PD-1(也称为CD279)是一种细胞表面共抑制受体，主要在活化的T细胞上表达以调节T细胞的凋亡，衰竭和耐受性^1-3。PD-L1(也称为B7-H1或CD274)经常在肿瘤细胞和肿瘤微环境中的其它免疫细胞上表达，已被鉴定为PD-1的配体⁴。当肿瘤细胞或者肿瘤微环境中其它免疫细胞上的PD-L1与T细胞上的PD-1结合导致T细胞功能障碍和衰竭，使用PD-1或PD-L1抗体阻断PD-1/PD-L1相互作用可以恢复T细胞功能以消除癌细胞，从而达到治疗癌症的效果^5,6。同时，在临床实验中发现，肿瘤微环境中的PD-L1表达量与PD-L1治疗的响应率呈正相关⁷。虽然单独使用抗PD-1/PD-L1免疫疗法在部分癌症类型的患者中取得了很好的治疗效果，但是总体上只有25％左右的肿瘤患者响应PD-1/PD-L1抗体的治疗。因此，低响应率限制了单独使用抗PD-1/PD-L1治疗在大多数癌症患者中的应用。

泛素化是细胞内一种重要的蛋白质翻译后修饰，主要通过调控蛋白质的稳定性、运输、定位以及蛋白质之间的相互作用等来调节细胞内各种重要的信号通路，从而影响包括肿瘤在内的疾病的发生和发展过程^8-10。一个泛素分子具有七个赖氨酸(K)残基(K6，K11，K27，K29，K33，K48和K63)，可以通过将第二个泛素分子的C末端甘氨酸共价连接到第一个泛素分子上七个赖氨酸残基中的任何一个残基上或第一个泛素分子氨基末端甲硫氨酸(Met1)，而形成八种不同的泛素链，而且不同的泛素链在细胞内行使不同的功能^11,12。众所周知，K48或K11连接的泛素链可作为降解信号触发26S蛋白酶体介导的蛋白水解^13,14，而K63或Met1连接的泛素链在NF-κB激活和免疫应答中起到关键作用^15,16。

与在目标蛋白上加上泛素链的泛素E3连接酶作用相反，去泛素化蛋白酶可以去除底物蛋白上泛素链^17,18。在哺乳动物中，已发现近100个去泛素化蛋白酶，泛素特异性蛋白酶(USP)是去泛素化蛋白中最大的亚家族，约有54个成员^18,19。USP8(也称为UBPY)是泛素特异性蛋白酶亚家族的成员之一，在很大程度上通过其去泛素化酶活性来调节细胞内蛋白的稳定性以及运输所需的内体分选复合物(ESCRT)，从而在控制内吞作用和蛋白质运输中发挥重要作用^20,21。而且，先前的研究还表明，USP8在人类癌症中经常过表达，并且具有高USP8表达的癌症患者显示出较差的总体生存率^22-24。此外，USP8获得性功能突变体，也就是突变之后使USP8的去泛素化酶活性增强，已经在大约50％的库欣氏疾病中被发现，欣氏疾病主要是由分泌促肾上腺皮质激素的垂体腺瘤引起的25,²⁶。因此，抑制USP8的活性有可能针对USP8突变诱导的促肾上腺皮质激素引起的垂体瘤有很好的治疗效果。此外，之前的研究发现USP8还参与机体的免疫调节，T细胞特异性敲除Usp8能够破坏调节性T细胞(Treg)的活性，从而在结肠中募集大量CD8⁺T细胞，导致小鼠发生炎症性肠病²¹。