[发明专利]一种双载药环境敏感型口服Janus纳米粒及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种双载药环境敏感型口服Janus纳米粒及其制备方法和应用。该口服Janus纳米粒以阳离子天然聚合物和阴离子聚合物交联固化为内水相载体，以高分子聚合物作为有机相载体，通过相分离方法制得。相比于现有的递送载体，本发明的口服Janus纳米粒具有稳定的双室结构，可实现多种不同性质药物的独立包载和协同递送；同时具备较佳的环境敏感性，能在胃液中稳定，在肠道中释放，规避了口服用药中胃肠环境的不利影响；可同时包载不同性质的药物以发挥协同增效作用；而且粒径均一可控，包封率高、粒径小，具有可控释性的同时，还具有良好的生物相容性和生物安全性；制备方法具有过程简单，产量大，成本低等优势，具有良好的应用前景。

(一)技术领域

本发明属于生物医药技术领域。更具体地，涉及一种含多肽类药物的双载药环境敏感型口服Janus纳米粒及其制备方法和应用。

(二)背景技术

当前，纳米载体已广泛为医学研究所应用，其包括脂质基制剂(脂质体、胶束、固体脂质纳米粒等)和非脂质基制剂(树状大分子、多孔二氧化硅纳米粒等)。纳米粒的形状、大小和组成的多样性使其可作为适宜的运载工具用于多种应用途径。例如，脂质体、自组装脂质囊泡等已成功用于输送不同的水溶性治疗药物；胶束因其疏水性的内核而通常用于输送脂溶性药物；树状大分子可用于设计复杂的多功能药物释放系统；介孔二氧化硅纳米粒可作为多种活性药物包封和释放的理想材料。与以上各种纳米递药系统相比，新型的各向异性Janus纳米颗粒由于具有双重功能性和各向异性，能将疏水性和亲水性生物活性分子封装在一个复杂的体系中，且形成一个具有两室的单颗粒结构，在靶点同时递药和释放；其所具有的复杂局部构型亦能够阻止与进入的巨噬细胞的初始接触，从而避免网状内皮系统的快速清除，因此更显示出作为药物传递系统的巨大潜力。

尽管已有多项技术可以实现两种疏水性或两种亲水性药物的联合传递，但通常难以实现两者在独立包封结构中的同时传递。通过精确控制微粒的内部结构使其能够满足两种不同理化性质药物的联合包载，且互不影响，这取决于制备方法的优化以及载体材料的选择。目前，Janus纳米粒的合成方法主要有三种：掩蔽、相分离和自组装。在液相体系中，通过异相分离的方法合成Janus纳米粒，具有产量大、成本低廉的优点，但仍存在应用缺陷，包括药物包封率低，粒径不易控制，粒径分布范围宽，以及因载体材料的刺激性而不利于实际使用。公开号为CN 106881465 A的中国专利文献公开了一种双亲性Janus金纳米粒子的制备方法，利用三苯基磷氯金与四羟甲基氯化磷在有机溶剂/水乳滴微界面反应，实现小批量合成双亲性Janus金纳米粒子，但是它存在细胞毒性的问题，三苯基磷氯金对呼吸系统和皮肤具有很大的刺激性，用于口服给药不安全；而且虽然具有两亲性，但是存在不能将包载的多肽药物定位可控释放至肠道的缺陷，在胃液中稳定性较差，并且不能高效通过胃肠道黏膜细胞。

因此，如何选择适宜材料，改善双亲性递药体系中亲水组分和疏水组分混溶后体系的稳定性、生物安全性和粒径均一性是目前的研究难点。此外，以口服途径取代注射给药是众多医药工作者期待并不断付诸努力的另一研究热点，而生物药物的口服给药是难度最大而又最热门的给药途径。多肽或蛋白质的口服后一般在胃肠道降解成小分子氨基酸后吸收，其生物活性也随之消失。阻止这些大分子口服吸收进入的主要屏障是致密的肠上皮细胞膜、胃酸和各种消化酶。因此改进其生物利用度的焦点就在于如何减少这些屏障的影响。这其中需要权衡口服屏障和首过效应的规避以及体内安全性，即，需要筛选出载体材料和制备方法的优化组合。目前，Janus纳米粒用于口服给药的研究国内尚未见报道。因此，开发一种双载药口服Janus纳米给药系统将为实现不同性质药物，尤其是含多肽类药物的协同给药、提高药物的口服生物利用度进而增强药效提供广阔前景。

(三)发明内容

本发明要解决的技术问题是克服上述现有技术的缺陷和不足，提供一种含多肽类药物的双载药环境敏感型口服Janus纳米粒的制备方法。该口服Janus纳米粒具有双室结构，可实现不同性质药物的独立包载、协同递送和胃肠道环境响应性。以其为载体同时包载不同性质的镇痛药物可发挥协同镇痛的作用，可以进一步提高镇痛药物的治疗效果，为中枢性疼痛，尤其是多模式镇痛的有效治疗开拓了一种新的途径。