[发明专利]RAS或RAF突变型癌症的联合疗法

权利要求书

1.一种联合疗法，所述联合疗法包括对患有癌症的哺乳动物给药治疗有效量的第一组分和第二组分，所述第一组分为MEK抑制剂，所述第二组分为化疗剂、KRAS抑制剂、SHP2抑制剂、RAF抑制剂，或者所述化疗剂和/或KRAS抑制剂和/或RAF抑制剂的组合。

2.权利要求1的联合疗法，其中所述MEK抑制剂为式(I)化合物或其药学上的盐，

其中，

X＝O、S或C＝O；

Y＝N或CH；

R¹、R²、R⁴和R⁵各自独立地选自氢、卤素或C_1-6烷基；

R³选自氢、卤素、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、卤代C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷硫基、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基；

R⁶为-C(O)NR⁸R⁷或-NHSO₂R⁷；

R⁷和R⁸各自独立地选自氢、被羟基取代的C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基C_1-6烷基和被羟基取代的C_3-6环烷基C_1-6烷基。

3.权利要求1的联合疗法，其中所述MEK抑制剂为化合物1、化合物2、化合物3、或化合物4。

4.权利要求1的联合疗法，其中所述MEK抑制剂以0.1至1000mg/kg体重的有效量给药至所述哺乳动物，一天给药两次或一周给药两次。

5.权利要求1的联合疗法，其中所述化疗剂选自顺铂、卡铂、紫杉醇、结合白蛋白的紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、依托泊苷和培美曲塞。

6.权利要求5的联合疗法，其中所述化疗剂为多西他赛。

7.权利要求1的联合疗法，其中所述癌症是RAS基因突变的癌症。

8.权利要求7的联合疗法，其中所述癌症是胰腺癌、结直肠癌、肺癌、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、膀胱癌或头颈癌。

9.权利要求8的联合疗法，其中所述癌症具有选自KRAS突变或NRAS突变或BRAF突变。

10.权利要求9的联合疗法，其中KRAS突变形式在选自G12、G13、S17、P34、A59和Q61的一个或多个氨基酸位置处具有突变。

11.权利要求9的联合疗法，其中所述KRAS突变形式在选自G12、G13、A59、Q61、K117和A146的一个或多个氨基酸位置处具有突变。

12.权利要求9的联合疗法，其中所述BRAF突变为BRAF V600E突变。

13.权利要求7的联合疗法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。

14.权利要求1的联合疗法，其中所述KRAS抑制剂为AMG-510、MRTX849或BI1701963。

15.权利要求1的联合疗法，其中所述RAF抑制剂为LY3009120、PLX4032、LGX818、GSK2118436、BI 882370、TAK580或Vemurafenib。

16.权利要求1的联合疗法，其中所述SHP2抑制剂为JAB-3068、TNO155、BBP-398(IACS-15509)、JAB-3312或SHP099。