[发明专利]叶酸-普朗尼克-MXenes肿瘤靶向载药体系及其制备方法

权利要求书

1.叶酸-普朗尼克-MXenes肿瘤靶向载药体系，其特征是：通过N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐活化叶酸；利用活化后叶酸的羧基与MXenes上的羟基发生酯化反应合成叶酸-MXenes，并使用透析法进行纯化；纯化的叶酸-MXenes的羧基在N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐存在的条件下与普朗尼克上含有的羟基发生酯化反应得到结合物，即形成叶酸-普朗尼克-MXenes肿瘤靶向载药体系。

2.如权利要求书1所述的叶酸-普朗尼克-MXenes肿瘤靶向载药体系，其特征是：所述的普朗尼克为普朗尼克L65，普朗尼克F68，普朗尼克F188，普朗尼克F124或普朗尼克F127。

3.如权利要求1或2所述的叶酸-普朗尼克-MXenes肿瘤靶向载药体系的制备方法，其特征是：包括以下步骤，

（a）MXenes的制备：称量Ti₃AlC₂粉末置于聚四氟乙烯材质的容器中，加入浓度为9～12mol/L的HCl溶液形成反应溶液；称取LiF在5min内缓慢加入反应溶液中，搅拌反应24～36h；反应完成后超声震荡反应溶液15～30min，以6000～10000r/pm离心反应物，弃去上清液，用去离子水反复清洗反应物，保留上清液，所得产物为多层Ti₃C₂溶液，将所得的上层清液置于惰性气体中保存待用；

其中，所述Ti₃AlC₂与LiF的质量比为1:1～2，LiF与HCl物质的量之比为1:2.5～3.5；

（b）叶酸的活化：称取叶酸溶于二甲基亚砜，将其置于20℃～45℃下搅拌至完全溶解；然后依次加入N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐混合均匀，混合均匀后的溶液置于室温环境下避光反应6～12h，得到活化叶酸；

其中，所述叶酸、二甲基亚砜比例为每溶解0.1mol的叶酸使用20ml的二甲基亚砜，叶酸和N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为2～2.5：1，N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的质量比为1：1.5～2.5；

（c）叶酸-MXenes体系的构建：称取MXenes加入到的去离子水中形成分散液，将分散液超声分散均匀；在20℃～45℃搅拌的条件下将分散液缓慢滴加至活化叶酸溶液中得到叶酸-MXenes溶液，置于惰性气体保护的条件下反应18h～36h，其中MXenes与去离子水的质量比为2～3:1；

（d）叶酸-MXenes体系的纯化：量取浓度为0.3～1g/ml的乙二胺四乙酸溶液，往溶液中添加NaHCO₃将其pH值调至8，将透析袋置于此溶液中煮沸10min～30min；将步骤（c）制备的叶酸-MXenes溶液放入该透析袋中，用去离子水透析2～3d，每隔12h更换透析液；将透析过的叶酸-MXenes溶液置于离心管中，以4000r/min离心30min～60min，离心后的溶液去除上清液，然后加入去离子水振荡，弃去上清液，如此反复3～5次，除去残留的二甲基亚砜；然后加入丙酮振荡，弃去上清液，如此反复3～5次，除去未反应原料得到纯化的叶酸-MXenes，将纯化后的叶酸-MXenes移入表面皿，置于35～45℃条件下真空干燥待用；

（e）叶酸-普朗尼克-MXenes的制备及纯化：称取普朗尼克溶于二甲基亚砜溶液，在室温下搅拌至完全溶解得到普朗尼克溶液；然后称取N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐溶于水中形成混合液，将该混合液滴加至普朗尼克溶液中，滴加过程中不断搅拌，滴加完成后搅拌活化30min～60min得到活化后的普朗尼克溶液；将该活化后的普朗尼克溶液滴加至步骤d纯化后的叶酸-MXenes中，滴加过程中不断搅拌，滴加完成后搅拌12h～24h进行酯化反应；反应完成后将反应液置于透析袋中透析2～4d，透析介质为蒸馏水，每隔12h更换透析介质以除去未反应的N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；将透析后的溶液用超声波分散均匀，并置于离心管中以4000～4500r/min离心10～20min，取上清液，即得纯化后的叶酸-普朗尼克-MXenes；

所述普朗尼克与二甲基亚砜比例为每溶解400mg的普朗尼克使用10ml的二甲基亚砜，所述N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的质量比为1：1.5～2.5，所述活化后的普朗尼克溶液与纯化的叶酸-MXenes的质量比为1：10～12。