[发明专利]TGFBI基因在预测结直肠癌患者5-FU化疗反应中的应用

说明书

本发明属于基因的功能与应用领域，公开了TGFBI基因在预测结直肠癌患者5‑FU化疗反应中的应用，所述的TGFBI基因编码的蛋白质为SEQ ID NO.2所示。申请人发现TGFBI在HCT116、DLD1获得性耐药细胞中的表达均显著低于其亲本细胞株；在亲本细胞系HCT116、DLD1中用siRNA沉默TGFBI的表达后，细胞对5‑FU的敏感性降低；在HCT116获得性耐药细胞中分别过表达GFP、GFP‑TGFBI，发现过表达GFP‑TGFBI可以显著恢复获得性耐药HCT116细胞对5‑FU的敏感性。TGFBI高表达的结直肠癌患者可能在5‑FU治疗中获得更好的药物反应与预后。

技术领域

本发明属于基因的功能与应用领域，具体涉及TGFBI基因在预测结直肠癌患者5-FU化疗反应中的应用，是以TGFBI基因作为预测结直肠癌患者对以5-FU为基础的化疗反应的生物标志物。

背景技术

结直肠癌是最常见的消化道肿瘤之一，III期结直肠癌患者和部分高风险II期结直肠癌患者通常会接受以5-FU为基础的化疗，尽管一部分患者会从化疗中获益，但也有很多患者可能会经历几个周期的无效化疗，直到治疗效果确定，这通常会带来不利的甚至危及生命的副作用。5-FU耐药是导致化疗失败的主要原因，而大约1/2患者对5-FU耐药。因此，迫切需要寻找新的生物标志物来预测5-FU化疗的反应，从而指导患者是否接受5-FU化疗。

目前一些预测结直肠癌患者基于5-FU治疗反应的生物标志物已经被报道：由TYMS基因编码的胸腺酸合成酶(thymidylate synthase,TS)的低表达，与结直肠癌患者对基于5-FU治疗的敏感性增加相关(1,2)。研究表明，DPYD基因编码的二氢吡啶脱氢酶(DPD)的表达是5-FU治疗有效性和毒性的预测标志物，肿瘤组织中高DPD活性可能通过降低5-FU的细胞毒性作用从而增加组织耐药性(3)。此外，DPD水平影响5-FU的分解代谢，低水平的DPD通过减少5-FU分解代谢导致药物在细胞内的有效积累(4)。据报道，DPYD在对5-FU无反应的结直肠癌组织中的表达比有反应的结直肠癌组织更高(5)。由TYMP基因编码的胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)被发现是预测5-FU化疗有效性的有效标志物(6)。TP的低表达与改善的治疗结果具有相关性，TP的低表达预示着对5-FU化疗的良好反应(7,8)。然而，有研究得到了相反的结论：TP高表达的细胞可能与5-FU敏感性增高有关(3)。除了上述蛋白，膜转运蛋白也参与了5-FU化疗耐药机制，膜转运蛋白通过将药物转运出细胞，导致化疗失败。ATP结合盒式转运蛋白(ATP-binding cassette transporters)属于膜转运蛋白，一些ATP结合盒式转运蛋白也被报道跟结直肠癌患者5-FU耐药相关，例如ABCB5(9)、ABCC11(10)。虽然与5-FU耐药相关的蛋白及其机制已被报道，但应用于临床真正指导结直肠癌患者是否该接受5-FU化疗的生物标志物还没有。更多的5-FU耐药的生物标志物及其相关机制仍有待进一步研究。