[发明专利]一种具有粘附功能的泡腾颗粒及其应用

说明书

本发明公开了一种具有粘附功能的泡腾颗粒及其应用，该具有粘附功能的泡腾颗粒的制备方法如下：将阿霉素与碳酸氢钠、酒石酸使用玛瑙研钵研磨混合待用，将聚乙二醇于水浴锅中熔融，将研磨混匀的粉末缓慢加入聚乙二醇熔体中搅拌混合，冷却后对所得微粒过筛整粒，得到泡腾颗粒。而后将聚多巴胺纳米粒子分散至绝对无水乙醇中，于高温环境中对泡腾颗粒进行雾化喷涂，干燥后制得所述具有粘附功能的泡腾颗粒。该泡腾颗粒具有良好的生物相容性，在水环境中表现出优异的粘膜粘附能力与粘膜穿透能力，可作为粘附与渗透协同型药物载体应用于非肌层浸润性膀胱癌的灌注治疗中。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种具有粘附功能的泡腾颗粒及其应用。

背景技术

膀胱癌是发生在膀胱黏膜底层上的恶性肿瘤，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，占我国泌尿生殖系肿瘤发病率的第一位。目前临床常规治疗手段是经尿道电切术切除肿瘤，并辅以膀胱内灌注化疗降低癌症复发率，但复发率仍较高，约为25％～40％(A.M.Kamat,etal.The Lancet,2016,388(10061):2796-2810)。

膀胱表面黏膜阻碍了膀胱内灌注化疗的治疗效率，因此通常需要进行多次重复灌注才能达到预定疗效，导致药物的生物利用率低且毒副作用大。截止到目前，已有使用磁性纳米粒子、环糊精、树枝状大分子等制作膀胱粘膜粘附型载体，以延长药物在膀胱内的滞留时间。例如，由盐酸多巴胺聚合所得的聚多巴胺纳米颗粒，由于其表面富含氨基与邻苯二酚集团，在水环境中对生物粘膜表现出强大的粘附能力(Y Liu,et al.Chem Rev,2014,114(9):5057-5115)。使用聚多巴胺纳米涂层涂覆介孔二氧化硅载药纳米粒，可制备具有强粘膜粘附性的药物载体(WCheng,et al.Small,2017,13(29):1700623)。磁性纳米粒子如铁、四氧化三铁等，在外加磁场环境下，可以实现对病灶精准定位与强力吸附。有文献报道使用四氧化三铁制备磁性羧基多壁碳纳米管负载阿霉素制备膀胱粘膜粘附性药物载体(NSuo,et al.Int J Nanomedicine,2019,14(18):1242-1254)，将金属铁和吸附在活性炭上与阿霉素组成的磁靶向载体，使载体在外加磁场环境下，实现对于膀胱内壁的粘附(D Zhang,etal.Biomaterials,2013,34(38):10258-10266)。聚酰胺型树枝状大分子因其末端丰富的氨基以及易于修饰的特性，有文献报道使用聚酰胺型树枝状大分子修饰介孔二氧化硅负载阿霉素制备膀胱粘膜粘附性药物载体(B Wang,et al,Colloid Surf B Biointerfaces,2020,189:110832).

除此之外目前也有使用氟化聚合物、脲酶等物质负载或修饰化疗药物制作膀胱粘膜渗透型载体，以提升药物对于膀胱黏膜的渗透能力。氟化聚合物由于其在人工尿液环境中释放氟离子刺激膀胱尿路上皮膜电位跃迁，打开离子通路，使药物进入组织间隙。文献报道使用氟离子修饰抗菌肽实现药物对膀胱粘膜的渗透(G Li,et al,Small,2019,15(25):1900936)。脲酶催化尿液中的尿素分解产生氨气，对药物分子产生气体推动力。文献报道负载脲酶的介孔二氧化硅纳米粒表面修饰FGFR3抗体实现对膀胱粘膜的渗透(A.C.Hortelao.et al,ACS Nano,2019,13(1):429-439)。

虽然这些载体在一定程度上解决了灌注化疗过程中面临的生物利用率低、毒副作用大等问题，但单一性能载体仍存在一定的局限性，因此粘附渗透协同型载体拥有更加优异的应用前景。现有文献中没有关于聚多巴胺修饰的由碳酸氢钠、酒石酸和聚乙二醇制备阿霉素药物释放体系的研究。因而如何利用上述物质制备阿霉素药物载体，提升阿霉素对于膀胱癌的治疗效率是药物载体研究的新问题。

发明内容

为了解决现有的技术不足，本发明的目的之一是提供一种泡腾颗粒，能够增强药物对膀胱粘膜的穿透能力。