[发明专利]褪黑素在制备治疗或预防急性痛风炎症的药物中的应用

说明书

本发明涉及医药技术领域，具体是褪黑素在制备治疗或预防急性痛风炎症的药物中的应用。本发明研究结果表明：痛风急性期患者血清褪黑素显著高于缓解期患者和正常人。褪黑素可降低小鼠炎症指数以及关节内中性粒细胞浸润。褪黑素还可抑制腹腔巨噬细胞IL‑1β、IL‑6、NLRP3、p‑p65、Caspase‑1的表达。本发明的研究表明褪黑素是治疗或预防急性痛风炎症的潜在药物，在体内和体外均能减轻痛风急性炎症，其机制与抑制NLRP3炎症小体有关。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说，是褪黑素在制备治疗或预防急性痛风炎症的药物中的应用。

背景技术

痛风是最常见的炎症性关节炎，在我国东部沿海地区发病率接近1.14％。痛风还与代谢性疾病、心血管疾病和肾功能不全有关。因此，预防痛风具有重大的社会经济意义。目前治疗痛风的常用药物有非甾体抗炎药、糖皮质激素和秋水仙碱。这些药物都具有显著的肝肾毒性，以及对糖耐量和消化道的损害，因此有必要寻找安全有效的治疗痛风炎症的药物。

典型的急性痛风炎症是由单钠尿酸钠(Monosodium Urate，MSU)晶体沉积在关节引起的急性自限性炎症(Chen B,Li H,Ou G,Ren L,Yang X,Zeng M.Curcumin attenuatesMSU crystal-induced inflammation by inhibiting the degradation of IκBαandblocking mitochondrial damage.Arthritis Res Ther.2019；21(1):193.)。MSU晶体被锚定在单核细胞/巨噬细胞表面的Toll样受体(TLR2/4)和CD14识别，提供细胞外和细胞内刺激，并启动单核细胞/巨噬细胞对MSU晶体的吞噬作用(Chung YH,Kim HY,Yoon BR,KangYJ,Lee WW.Suppression of Syk activation by resveratrol inhibits MSU crystal-induced inflammation in human monocytes.J Mol Med(Berl).2019；97(3):369-383.)。关节内的巨噬细胞通过吞噬MSU晶体，通过双重信号激活和Caspase1激活NLRP3炎症小体，从而将pro-IL-1β剪切成成熟的IL-1β，吸引中性粒细胞聚集在MSU沉积的关节部位，引发临床上的红、肿、热、痛等急性炎症反应。(So AK,Martinon F.Inflammation in gout:mechanisms and therapeutic targets.NAT REV RHEUMATOL 2017,13(11):639-647.)

褪黑素(N-乙酰-5-甲氧基色胺)是一种天然激素，主要由松果体分泌。褪黑素主要调节昼夜节律，改善睡眠质量。近年来，褪黑素被发现具有免疫调节作用，并在急性胰腺炎和败血症等多种急性炎症性疾病模型中发挥抗炎作用(Baltatu OC,Amaral FG,CamposLA,Cipolla-Neto J.Melatonin,mitochondria and hypertension.Cell Mol LifeSci.2017；74(21):3955-3964.)。但其抗炎作用的具体机制尚不十分清楚。最近的研究发现，褪黑素能抑制肺泡巨噬细胞、脂肪细胞相关巨噬细胞、肠上皮细胞等多种细胞中NLRP3的表达，从而对急性肺功能衰竭、脂肪炎症和放射性相关肠道疾病起到抗炎作用(ZhangJJ,Meng X,Li Y,et al.Effects of Melatonin on Liver Injuries and Diseases.IntJ Mol Sci.2017；18(4):673.)。

研究者既往认为褪黑素在许多巨噬细胞相关性疾病均可以发挥治疗作用，比如在乳腺癌的治疗中，褪黑素提高了肿瘤的化疗药物的疗效；但是在类风湿性关节的治疗中，褪黑素的作用效果不一致。那么，作为痛风这种最常见的炎性关节炎，褪黑素能否起到抗炎作用，之前尚未见研究报道。

发明内容

本发明的目的在于提供褪黑素在制备治疗或预防急性痛风炎症的药物中的应用。