[发明专利]一种预测氯吡格雷抗血小板疗效的模型及其应用

说明书

本发明公开了一种预测氯吡格雷抗血小板疗效的模型及其应用，属于生物检测技术领域。该模型包括对受检对象的年龄、基础血小板活性和CYP2C19基因型三个独立危险因素的数据输入单元、赋值单元、疗效预测单元和报告输出单元，依据上述各单元构建ABC评分系统，按照总分为7分计，若ABC评分≤3分，氯吡格雷可作为血小板P2Y₁₂受体抑制剂抗血小板；若ABC评分≥4分，可选择替格瑞洛、氯吡格雷和西洛他唑联用或者氯吡格雷和小剂量利伐沙班联用。该模型可以用于指导临床医生精准选择血小板P2Y₁₂受体抑制剂，预测氯吡格雷疗效结果精准可靠，能够在抗栓获益和出血风险中取得平衡。

技术领域

本发明属于生物检测技术领域，具体涉及一种预测氯吡格雷抗血小板疗效的模型及其应用，可用于指导临床医生精准选择血小板P2Y₁₂受体抑制剂评估缺血和出血风险。

背景技术

在冠心病的发生和发展中，血小板活化是一个关键环节，它在血栓性事件中扮演着重要的角色，抗血小板治疗是冠心病治疗的基石。我国冠心病患者逐年增多，每年进行冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)的患者接近100万例，其中大部分患者需要在阿司匹林基础上联合使用血小板P2Y₁₂受体抑制剂，这是因为双联抗血小板治疗能够有效地降低急性缺血性事件的发生。相较于替格瑞洛，氯吡格雷具有价格便宜、使用依从性高、出血风险较低等优点，是目前最为常用的血小板P2Y₁₂受体抑制剂。

值得注意的是，氯吡格雷疗效存在明显的个体差异，同样剂量的药物对不同患者的抗血小板作用并不相同。20％以上的患者服用常规剂量的氯吡格雷后，其血小板聚集能力并没得到有效的抑制，残余的高血小板活性(high residual platelet reactivity，HRPR)使得这部分患者仍处于支架内血栓、心肌梗死等高风险状态中。显然，氯吡格雷抗血小板作用的不可预测性给临床工作带来了阻扰和挑战，如果可以事先预估氯吡格雷疗效，就有机会早期识别高危患者，也就有机会对患者采用个体化的抗血小板策略。

氯吡格雷药物基因学为个体化抗血小板治疗提供可能，但尚有亟待提升之处。氯吡格雷是前体药物，它需要在肝内经过肝细胞色素P450(CYP450)生物转化成有活性的代谢产物才能发挥抗血小板作用，其中CYP2C19参与氯吡格雷氧化代谢的两个步骤。因此，假若患者携带有CYP2C19功能缺失位点(loss-of-function allele，LOF)则该酶的活性可能会下降，使得氯吡格雷有活性的代谢产物减少，从而抗血小板作用减弱。研究发现接近60％的冠心病患者携带有CYP2C19 LOF位点，并从细胞内分子水平、血小板功能、围手术期事件以及长期预后四个层面证实CYP2C19*2和*3LOF位点影响氯吡格雷的疗效。另外，虽然东亚人群携带CYP2C19 LOF位点频率远高于欧美人群，但是同样接受氯吡格雷治疗其事件率并不增加、甚至还低于欧美人群，或许是因为人群内在的血小板活性不同。CYP2C19基因多态性影响氯吡格雷的代谢，但并不直接影响血小板；而抗血小板药物的疗效除了与药物有关，还和血小板本身活性有关。对于我国冠心病患者，如果仅依据CYP2C19基因型指导治疗意味着超过一半的患者需要更换氯吡格雷，不仅过度而且不精准。2020年ACC会议公布的TAILOR-PCI研究也表明单纯依赖CYP2C19基因型不足以指导个体化血小板治疗，该研究是迄今规模最大的评估使用CYP2C19基因检测来指导选择抗血小板策略，研究人群包括东亚患者，结果未达到阳性终点。

发明内容

本发明的第一目的是，提供一种预测氯吡格雷抗血小板疗效的模型，在前期研究的基础上，现有的CYP2C19基因型因素结合患者年龄和基础血小板活性，构建精准预测氯吡格雷抗血小板疗效的ABC评分模型，预测效果好。

本发明的第二目的是，提供上述预测氯吡格雷抗血小板疗效的模型在指导临床医生精准选择血小板P2Y₁₂受体抑制剂平衡患者缺血和出血风险中的应用。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：