[发明专利]修饰的氨基酸及其在ADC中的应用

说明书

本发明涉及修饰的氨基酸及其在ADC中的应用。本发明的修饰的氨基酸为R₁‑L₁‑N(R₂)‑R₃所示的磷酰胆碱基团修饰的氨基酸，其中，R₁、L₁、N、R₂和R₃如文中所定义。本发明还提供含有所述修饰的氨基酸的肽。用这类修饰的氨基酸或修饰的肽制得的ADC具有明显提高的溶解度。

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及抗体药物偶联物(ADC)，更具体涉及修饰的氨基酸及其在ADC中的应用。

背景技术

抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate，ADC)是通过一个化学链接将具有生物活性的小分子药物连接到单抗上，单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中。

ADC药物结构较为复杂，且不同ADC药物设计之间存在较大的差异。即使同一靶点的不同药物，由于识别位点、连接位点、连接子及所连接小分子的不同，其毒性的差异显而易见。

发明内容

本文第一方面提供下式I所示的磷酰胆碱基团修饰的氨基酸：

R₁-L₁-N(R₂)-R₃   (I)

式I中：

R₁为磷酰胆碱基团；

N代表氨基酸分子上的氮原子；

R₂为H、C1-C4烷基或-L₁-磷酰胆碱基团；

各L₁独立为连接基团；

R₃代表氨基酸分子上除所示N原子外的其余部分，所述其余部分任选地被保护基团保护。

本文第二方面提供一种磷酰胆碱修饰的肽，所述肽至少包括一个磷酰胆碱基团，所述磷酰胆碱基团与所述肽所含的1个或多个氨基酸的N原子和/或氧原子经由连接基团共价连接。

本发明第三方面提供具有下式II所示结构的连接子化合物：

R₄-L₂-P-R₅   (II)

式中：

R₄为可与蛋白中的半胱氨酸残基中的巯基或赖氨酸残基上的游离氨基发生反应、从而将式II连接到蛋白的基团；

L₂为连接基团；

P为权利要求1-3中任一项所述的氨基酸或权利要求4-8中任一项所述的肽；所述氨基酸或肽与L₂和R₅共价连接；

R₅为：

其中，R₆为H、卤素、C1-10烷基、C3-C8环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烯基、6-14元芳基、芳烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基；R₉为H、-C(O)-N(R₇)-(CH₂)_n-NHR₈或硝基取代的苯氧基羰基；R₇为H或C1-6烷基；R₈为H或C1-6烷基；和n为1-6的整数。

本文第四方面提供下式III所示的与本发明任一实施方案所述的连接子化合物共价连接的药物：