[发明专利]MDM2抑制剂在调控结肠癌化疗药物敏感性中的应用

说明书

本发明涉及MDM2抑制剂在调控结肠癌化疗药物敏感性中的应用。本发明所述MDM2抑制剂为Nutlin‑3a，本发明通过实验证明，将Nutlin‑3a与5‑FU或TRAIL联合使用，可以显著增加结肠癌细胞对5‑FU、重组人TRAIL的敏感性，具有协同增效的效果。Nutlin‑3a与5‑FU或TRAIL联合使用后显著抑制结肠癌细胞的增殖，诱导细胞凋亡；且联合用药能够显著抑制裸鼠皮下瘤模型的生长。本发明提供了Nutlin‑3a和5‑FU以及Nutlin‑3a和TRAIL联合用药治疗结肠癌的一种新方案，具有推动肿瘤临床治疗的巨大开发潜力和应用前景。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及MDM2抑制剂与结肠癌化疗药物联合使用，用于增加结肠癌化疗敏感性。

背景技术

结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是一种常见的胃肠道恶性肿瘤，是造成人类癌症相关死亡的第二大原因。目前对于结直肠癌的治疗仍以手术结合放化疗的方案为主，其中辅助化疗的敏感性是影响患者生存期的主要因素之一。研究显示，大多数患者在各种辅助化疗后3-12个月就会出现药物敏感性低、化疗耐受等现象。因此迫切需要寻找和补充新的更有效的克服耐药策略，从而实现更好的治疗效果。

MDM2(murine doubleminute 2，鼠双微体基因2)MDM2是一种E3泛素连接酶，通过与靶蛋白结合对其进行泛素化修饰介导蛋白质的降解，从而参与多种细胞生物学行为的调控。当细胞中MDM2高表达时，p53活性受到强烈抑制，导致p53无法发挥作用，造成细胞持续增殖从而诱导肿瘤的发生。对此，人们研发了多种MDM2抑制剂，其中Nutlin-3a是研究最为深入和广泛的一个靶向MDM2-p53相互作用的小分子抑制剂。

5-氟脲嘧啶(5-Fluorouracil,5-FU)作为胃肠道恶性肿瘤的一线治疗药物，单药或联合用药在结直肠癌的临床治疗中取得良好效果。然而，5-FU治疗的临床获益往往是短暂的，使用5-FU的患者易对其产生耐药性而使得总体有效率较低，大大降低化疗效果。

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(tumor necrosis factor related apoptosisinducing ligand,TRAIL)能够选择性地诱导肿瘤细胞凋亡而对正常细胞无毒性作用，具有极大的临床应用前景。然而，相当多的肿瘤细胞对TRAIL具耐药阻碍了TRAIL的应用。

发明内容

本发明的目的是提供临床治疗结肠癌的新的用药趋势。发明人在临床实践中，发现MDM2抑制剂可改善结肠癌化疗药物的敏感性。在同等浓度下，将MDM2抑制剂与结肠癌化疗药物(5-FU及TRAIL)联合使用，可增强化疗药物对肿瘤细胞的抑制能力。

第一方面，本发明提供MDM2抑制剂在调控结肠癌对化疗药物敏感性中的应用。

第二方面，本发明提供MDM2抑制剂在制备提高结肠癌对化疗药物敏感性药物中的应用。所述MDM2抑制剂可用于制备提高结肠癌对TRAIL敏感性的药物；所述MDM2抑制剂用于制备提高结肠癌对5-氟脲嘧啶敏感性的药物。

在本发明所提供的应用中，Nutlin-3a通过诱导内质网应激从而增加结肠癌化疗敏感性，或Nutlin-3a通过诱导自噬增加结肠癌化疗敏感性。

第三方面，本发明提供一种组合物在制备治疗结肠癌药物中的应用，所述组合物包含MDM2抑制剂、5-氟脲嘧啶和/或肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)；在本发明所提供的药物组合物中，所述MDM2抑制剂为Nutlin-3a。

本发明提供的组合物，可抑制结肠癌细胞的生长、增殖或克隆；也可诱导结肠癌细胞的凋亡。

本发明提供的组合物，可抑制人结肠癌细胞RKO或人结肠癌细胞HCT116的生长、增殖或克隆；或抑制裸鼠结肠癌皮下实体瘤的生长。