[发明专利]双吲哚马来酰胺类化合物的新应用

说明书

本发明涉及一种具有式(I)所示结构的双吲哚马来酰胺类化合物或其可接受的盐在制备YAP激活剂中的应用，所述YAP激活剂能够促进YAP进入细胞核诱导促心肌细胞增殖的靶基因表达，从而可以有效促进心肌细胞增殖再生、抑制心脏纤维化。该类双吲哚马来酰胺类化合物实现了心肌再生和修复以及减轻心梗或心衰后心脏纤维化的双重作用，有潜力作为心力衰竭以及心肌梗死后心脏修复的小分子治疗药物。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，特别是涉及双吲哚马来酰胺类化合物在药物中的新应用。

背景技术

心血管病是全球死亡率最高的疾病，其发病率在我国逐年上升。心肌梗死(心梗)是心血管病最主要的致死类型，病因多为冠状动脉阻塞供血不足导致心肌缺血坏死。成年人的心肌细胞仅有极低程度的更新、绝大部分心肌细胞不能增殖。发生心梗后由于无法提供足够的心肌细胞进行补充，心肌坏死部位随即会被纤维化瘢痕所替代，从而使心功能进一步恶化。因此，补充新的心肌细胞及降低心脏纤维化是心梗发生后恢复受损心脏结构与功能、降低心梗患者死亡率的重要手段。

目前心肌细胞再生的途径主要有三个，一是移植多能干细胞并诱导其定向分化为心肌细胞；二是诱导其他成体细胞(例如心脏成纤维细胞)转分化为心肌细胞；三是促进原有心肌细胞的增殖。对于第一个途径，干细胞移植存在体内转化效率低下、潜在成瘤风险、供体来源及医学伦理等问题。对于第二个途径，目前主要采用将多个心脏发育相关转录因子(如Mef2c、Gata4和Tbx5等(Zhou Y,Liu Z,Welch J D,et al.Single-CellTranscriptomic Analyses of Cell Fate Transitions during Human CardiacReprogramming[J].Cell stem cell,2019,25(1):149-164.e9.))及小分子化合物组合导入人心脏成纤维细胞进行细胞命运重编程产生心肌细胞，多个转录因子的递送一般采用腺病毒或慢病毒作为载体，除了临床使用上的安全性问题，还存在同时递送多种因子效率低下，多种因子及小分子化合物的比例优化、时序表达难以确定等限制。对于第三个途径，目前报道的方式有：通过激活STAT3信号通路、Erk1/2或Akt信号通路可以促进心肌细胞的增殖；抑制脂肪酸代谢(Cardoso A C,Lam N T,Savla J J,et al.Mitochondrial substrateutilization regulates cardiomyocyte cell cycle progression.NatMetab,2020,2:167–178.)(PDK4的小分子抑制剂)、敲除糖酵解酶丙酮酸激酶的同工酶Pkm2可通过调控糖酵解和减少心肌细胞DNA损伤，并在急性或慢性心梗后增加心肌细胞增殖分裂(MagadumA,Singh N,Kurian AA,et al.Pkm2 regulates cardiomyocyte cell cycle and promotescardiac regeneration.Circulation,2020,141:1249–1265.)；激活细胞周期调控因子如CDK1,CDK4,CyclinB1和Cyclin D1等(FanY,ChengY,LiY,et al.Phosphoproteomicanalysis of neonatal regenerative myocardium revealed important roles ofcheckpoint kinase 1via activating mammalian target of rapamycin C1/ribosomalprotein S6 kinase b-1pathway.Circulation,2020,141:1554–1569.)；调控相关转录因子(如E2F、Meis1、Tbx20、GATA4、OSM等(Ebelt H,Zhang Y,Kampke A,et al.E2F2expression induces proliferation ofterminally differentiated cardiomyocytesin vivo.Cardiovasc Res,2008,80:219–226.；Mahmoud A I,Kocabas F,Muralidhar S A,et al.Meis1regulates postnatal cardiomyocyte cell cycle arrest.Nature,2013,497:249–253.))及非编码RNA等表达可诱导成年心脏的心肌细胞增殖(HuangW,FengY,Liang J,et al.Loss of microRNA-128promotes cardiomyocyte proliferation andheart regeneration.Nat Commun,2018,9:700.)。但是，调控细胞周期调控因子、转录因子及非编码RNA表达多采用病毒载体递送方式，且同时操控多个因子表达存在操作难度大、效率低等问题。因此，采用操作简便、安全高效的途径提高心肌细胞的增殖或分化效率是目前心脏再生治疗亟待解决的关键问题。