[发明专利]一种消旋汉防己甲素的全合成新方法

说明书

本发明公开了一种消旋汉防己甲素的全合成新方法，属于药物化学合成技术领域，本发明分别以廉价易得的5‑溴香兰素和4‑羟基苯乙酸为起始物料合成化合物10，化合物10分别通过简洁的路线合成化合物12和14，二者通过分子间和分子内Ullmann反应合成消旋汉防己甲素；其中，关键中间体12和14均通过化合物10合成，合成效率大大提高，原料得到最大化利用，是一条目前为止操作最简便、成本最低的消旋汉防己甲素全合成路线。

技术领域

本发明涉及药物化学合成技术领域，尤其涉及一种消旋汉防己甲素的全合成新方法。

背景技术

汉防己甲素，又名粉防己碱，是从防己科植物粉防己(Stephamia tetrandraS.Moore) 块根中提取的一种生物碱，属于双苄基异喹啉类化合物，为新型钙拮抗剂，是粉防己的主要有效成分。它具有消炎、镇痛、降压、抗矽肺、降低血糖、抗自由基损伤、抗肝纤维化和等抗肿瘤多种药理作用，临床用于单纯性硅肺和煤硅肺，也用于早期轻度高血压、风湿痛、关节痛、神经痛等，同时还用于肝癌、肺癌、结肠癌、膀胱癌以及白血病的治疗。结构如下式所示：

工业上主要通过植物提取的方式分离汉防己甲素，但是汉防己根中汉防己甲素的含量仅有1％左右，导致原材料需求量大，供不应求，三废排放多，环保成本高。化学合成法能以廉价的化工品为起始原料，大批量连续生产，同时，溶剂等也可以回收后再利用，减少三废排放，最大限度降低成本，相对于植物提取的方式有明显优势。因此，汉防己甲素化学合成工艺的研究具有十分重要的意义。

目前，有关汉防己甲素全合成的文献报道很少。

J.Chem.Soc.1969,1547-1556采用直线式合成策略，以4-羟基-3-甲氧基苯乙酮为起始原料，通过14步反应合成汉防己甲素及其异构体，路线长，多个步骤反应条件苛刻，反应温度大大超出了溶剂的沸点，存在很大风险，总收率仅有1％左右；

Org.Biomol.Chem.,2020,18,3047-3068通过Pictet-Spengler反应构建四氢异喹啉环，根据Ullmann反应及环合反应的先后顺序不同，共提出了4条汉防己甲素及其异构体的合成路线，仍然采用直线式合成策略，以3-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛和3-甲氧基酪胺为起始原料，经过10步反应合成汉防己甲素，该方法路线较短，但起始物料价格昂贵，反应过程中需要用到二异丙基氨基锂、氢化铝锂等危险性高的试剂，仅适用于学术研究，应用到工业化生产存在很大的风险，可行性低；

中国专利申请CN109942593A由本申请的发明人发明，采取汇聚式合成策略，以化工品香兰素和5-溴香兰素为起始原料，分别合成出两个四氢异喹啉中间体，再经过两步Ullmann 反应合成消旋汉防己甲素，该方法主要原料廉价易得，反应条件温和，合成效率较高，但 3-羟基-4-甲氧基苯乙酸价格昂贵，导致汉防己甲素的合成成本较高。

因此，开发一条新的汉防己甲素全合成路线具有重大意义。

发明内容

本发明的目的就在于提供一种操作简便、成本较低的消旋汉防己甲素新的全合成方法，为光学纯汉防己甲素化学合成生产工艺的开发奠定基础。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是这样的：一种消旋汉防己甲素的全合成新方法，其特征在于，包括下述步骤：

(1)以5-溴香兰素为起始原料，在碱性条件下经羟基保护后合成化合物2；

(2)化合物2与硝基甲烷在催化剂作用下，经过Henry反应合成化合物3；

(3)化合物3经过还原剂还原合成化合物4；

(4)以4-羟基苯乙酸为原料，在碱性条件下与溴代试剂反应合成化合物5；

(5)化合物5在碱性条件下经羟基保护后合成化合物6；