[发明专利]SEMA4C在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明属于生物医药技术领域，尤其涉及SEMA4C在制备抗肿瘤药物中的应用。本申请基于对乳腺癌的研究，发现乳腺癌组织特异性高表达的SEMA4C，而且这种高表达的SEMA4C参与乳腺癌的淋巴管形成相关的肿瘤转移侵袭及肿瘤增殖。但，其在免疫调节参与抗肿瘤反应以及其药物方面的中和抗体开发尚未有研究报道。本申请证实SEMA4C与T细胞的相互作用方式，并筛选出了能阻断二者结合的中和抗体，体外共培养实验结果表明，anti‑SEMA4C可以恢复T细胞趋化和抗肿瘤功能；体内实验发现anti‑SEMA4C能显著抑制肿瘤生长，且抑瘤效果明显优于anti‑PD‑1，说明SEMA4C中和抗体在抗肿瘤方面存在极大潜力。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，尤其涉及SEMA4C在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

肿瘤组织是一个复杂的生态微环境，包括多种细胞(肿瘤细胞、成纤维细胞、淋巴细胞等)和可溶性分子以及酸性低氧高压的物理环境。尽管在肿瘤组织中CD8+T细胞、NK细胞和NKT细胞具有直接杀肿瘤功能，CD4+T细胞可以分泌抗肿瘤细胞因子和通过抗原提呈细胞(APC)促进CD8+T细胞功能活化进而抑制肿瘤，但是肿瘤微环境中存在复杂的免疫抑制性分子和机制介导肿瘤细胞逃脱免疫细胞的攻击，如：低氧低PH环境；免疫抑制性的细胞因子IL-10，TGF-β；低葡萄糖和重要氨基酸；调节性T细胞、MDSC细胞以及具有促肿瘤功能的M2型巨噬细胞；免疫抑制性的受体和配体等。由此可见，肿瘤环境中的CD8+T细胞等抗肿瘤淋巴细胞处于免疫功能障碍状态(dysfunction)。因此，拮抗淋巴细胞功能抑制信号使之免疫正常化(immune normalization)成为肿瘤免疫治疗的重要方向。

早在1997年华人科学家陈列平教授就提出抗4-1BB抗体能够通过促进T细胞活化从而增强其抗肿瘤功能，开启了肿瘤免疫的新时代。“免疫检查点”应运而生，一系列重要的免疫检查点分子如CTLA4，PD-1/PD-L1，TIM3，LAG3，TIGIT等被发现以及美国FDA批准anti-CTLA4，anti-PD-1/PD-L1单抗药物的临床应用，同时2018年医学和生理学诺贝尔奖颁给了发现CTLA4的James P.Allison教授和发现PD-1的Tasuku Honjo教授，抗免疫检查点治疗成为肿瘤免疫治疗的热门方向。

目前，抗免疫检查点的肿瘤临床治疗主要应用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、前列腺癌、胃癌、头颈部癌等。其中nivolumab(anti-PD-1)治疗黑色素瘤的客观反映率可达43.7％，同时nivolumab联合ipilimumab(anti-CTLA4)治疗的客观反应率高达57.6％，具有较好的临床效果。那么抗免疫检查点治疗能否应用于乳腺癌？Rita Nanda等人在入组32例给与Pembrolizumab(anti-PD-1)治疗三阴性乳腺癌病人的研究中发现，对Pembrolizumab的总体响应率为18.5％。S.Adams等人在入组170例给与Pembrolizumab治疗侵袭性三阴性乳腺癌病人的研究中的总体响应率仅为4.7％。尽管anti-PD-1/PD-L1联合紫杉醇类药物化疗具有较好的治疗效果，但是单一anti-PD-1/PD-L1的抗免疫检查点治疗收效甚微。

肿瘤微环境从来都是复杂的，肿瘤微环境中的免疫抑制性信号更是复杂多样。多种免疫检查点的发现提示：在肿瘤与淋巴细胞相互博弈中免疫抑制性受体和配体不是单兵作战，免疫检查点的联合治疗必定是个性化、精准化医疗的具体体现。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供了SEMA4C在制备抗肿瘤药物中的应用，目的在于解决现有技术中的一部分问题或至少缓解现有技术中的一部分问题。

本发明的目的是旨在探索阻碍以anti-PD-1/L1为代表的免疫检查点治疗响应率较低的肿瘤的深层机制并开发新的治疗靶点运用于肿瘤治疗。

本发明是这样实现的，SEMA4C基因或其表达产物在制备调控T细胞的趋化及活化的试剂、或调控T细胞脱颗粒功能的试剂、或调控T细胞的代谢的试剂中的应用。