[发明专利]用于癌症硼中子俘获治疗药物的硼酸盐化合物及其制备

说明书

本发明涉及一种用于癌症硼中子俘获治疗药物的硼酸盐化合物，该硼酸盐化合物的结构通式如下：；式中R¹为芳基，R²,R³,R⁴均为H、烷基、芳基、硅基、硼基中的一种。本发明还公开了该硼酸盐化合物的制备方法。本发明具有较好的稳定性和耐酸性，且对头颈癌细胞(CAL27)具有较强的选择性。

技术领域

本发明涉及药物化学和辐射医学领域，尤其涉及用于癌症硼中子俘获治疗药物的硼酸盐化合物及其制备。

背景技术

头颈癌是一种发病率高的癌症，治疗难度大，死亡率高，对其进行根除是人类医学上面临的巨大挑战。近年来，随着国内外药物研发的进程不断推进，人们在抗癌药物开发方面已经取得了长足的进展，但仍亟需新的、更有效的癌症治疗方法。

硼中子俘获疗法(BNCT)是一种靶向肿瘤细胞的新型放疗技术，BNCT是一种基于核俘获和裂变反应的二元方法，与传统的放射疗法和化学疗法相比具有明显的低副作用、高选择性、高效率的优势。当用低能的热/超热中子照射非放射性¹⁰B原子时，会产生高线性能量转移(LET)α粒子和⁷Li反冲核。这些高LET粒子行程为5~9 μm，与一个细胞直径相近，从而仅选择性与含有¹⁰B分子的肿瘤细胞发生强烈热作用，杀死癌细胞的同时不对周围的正常细胞造成过度损害。

目前，临床上已将巯基十二硼烷二钠盐(BSH)和(L)-4-二羟基硼基苯丙氨酸(BPA)用于BNCT治疗肿瘤的硼药[专利公布号CN 111971563 A和CN 111204736 A]；其中，BPA于2020年3月在日本获批上市成为全球首个获批上市的BNCT硼药。但BSH与BPA在BNCT临床研究中，均发现存在肿瘤靶向性不足的问题。对硼酸及硼烷进行化学结构修饰是目前主要的研究策略，但是效率仍需要进一步提升。专利申请号201980041340.X提出一种聚集性硼10药剂可以用于硼中子俘获疗法中，并能够在短时间内选择性地或局部地靶向肿瘤组织，具有副作用小、侵袭性低且可以对肿瘤组织发挥局部的杀伤效果的优点。中国专利202011268512.8公布了碳硼烷基塞来昔布及其制备和在头颈癌硼中子俘获治疗药物中的应用，该化合物不仅载硼量高，肿瘤选择性强，并且在发挥放疗疗效的同时可以发挥抗炎效果，降低治疗毒副作用。中国专利202010020070.9公开了一种含硼碳量子点的制备及其在肿瘤诊断及硼中子俘获治疗药物中的应用，其中的含硼碳量子点的生物相容性好，具有优异的体内荧光成像效果。

肿瘤细胞微环境呈现弱酸性（pH = 6.5 ~ 6.8），而肿瘤细胞溶酶体的酸性更强（pH为5.0左右）。如果增加含硼分子的碱性，有望进一步提升硼药在癌细胞中的选择性。四配位硼酸类化合物具有一定的弱碱性，其是有机硼酸类分子化学反应中常见的中间体，由于具有较高的不稳定性，对这类化合物的研究极其有限。2020年，李跃辉等人报道了在有硅烷存在的情况下，芳基硼酸类化合物可以被有效地稳定化，并将芳基硼酸钠盐作为催化剂应用于非均相催化反应中[Green Chem., 2020, 22, 5317-5324]。因此，在提升硼酸盐稳定性的基础上，对硼酸类硼药分子进行改造应能得到效率更高的癌症硼中子俘获治疗的药物。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种具有较好的稳定性和耐酸性的用于癌症硼中子俘获治疗药物的硼酸盐化合物。

本发明所要解决的另一个技术问题是提供该用于癌症硼中子俘获治疗药物的硼酸盐化合物的制备。

为解决上述问题，本发明所述的用于癌症硼中子俘获治疗药物的硼酸盐化合物，其特征在于：该硼酸盐化合物的结构通式如下：

；式中R¹为芳基，R² , R³ , R⁴ 均为H、烷基、芳基、硅基、硼基中的一种。