[发明专利]一种多肽偶联硼携带剂及其制备方法和药物制剂

说明书

本发明公开了一种硼携带剂及其制备方法和药物制剂，所述硼携带剂包含化合物1 N‑4‑羧基苯硼酸酰胺‑苏‑苯‑苯‑酪‑甘‑甘‑丝‑精‑甘‑赖‑精‑天冬‑天冬‑苯‑赖‑苏‑谷‑谷‑酪‑半胱氨酸，分子式为C₁₁₄H₁₅₈BN₃₀O₃₅S₁，分子量为2552.4，还包含化合物2 N‑4‑羧基苯硼酸酰胺精‑赖‑赖‑赖‑精‑精‑谷酰‑精‑精‑精氨酸，和/或化合物3N‑4‑羧基苯硼酸酰胺‑甲‑丙‑丝‑甲‑苏‑甘‑甘‑谷酰‑谷酰‑甲‑甘氨酸。本发明所述化合物可以作为一种靶向性的硼中子俘获治疗药物，用于治疗脑胶质瘤和头颈部肿瘤。

技术领域：

本发涉及一种多肽偶联硼携带剂及其制备方法和药物制剂，尤其涉及一种N-4-羧基苯硼酸酰胺-苏-苯-苯-酪-甘-甘-丝-精-甘-赖-精-天冬-天冬-苯-赖-苏-谷-谷-酪-半胱氨酸及其制备方法和药物制剂。

背景技术：

肿瘤尤其是恶性肿瘤是当今世界严重危害人类健康的疾病，其死亡率仅次于心血管疾病，居各类疾病死亡率的第二位，而且近年来，其发病率呈明显上升趋势。根据目前癌症的发病趋势，全球每年新增癌症患者人数将达到1500万人。

胶质瘤是发生于神经外胚层的肿瘤，故亦称神经外胚层肿瘤或神经上皮肿瘤。肿瘤起源于神经间质细胞，即神经胶质、室管膜、脉络丛上皮和神经实质细胞，即神经元。大多数肿瘤起源于不同类型的神经胶质，但根据组织发生学来源及生物学特征类似，对发生于神经外胚层的各种肿瘤，一般都称为神经胶质瘤。

胶质瘤的分类方法很多，临床工作者往往采用的是分类比较简单的Kernohan分类法。各型胶质瘤中，以星形细胞瘤最多，其次为胶质母细胞瘤，其后依次为髓母细胞瘤、室管膜瘤、少枝胶质瘤、松果体瘤、混合性胶质瘤、脉络丛乳头状瘤、未分类胶质瘤及神经元性肿瘤。各型胶质瘤的好发部位不同，如星形细胞瘤成人多见于大脑半球，儿童则多发在小脑；胶质母细胞瘤几乎均发生于大脑半球；髓母细胞瘤发生于小脑蚓部；室管膜瘤多见于第4脑室。

目前，胶质瘤的治疗按效果分依次为外科手术、放射治疗、化学治疗。由于胶质瘤呈侵袭性生长，与周围的组织界限不清，尽管在手术中应用了显微镜，也不可避免少量肿瘤细胞残留，导致肿瘤复发。虽然在化疗方面不断取得新的进展，但由于全身化疗很难通过血脑屏障，在肿瘤的局部很难达到有效的药物浓度，而且大剂量化疗使得全身毒副作用明显，如骨髓抑制、白细胞血小板的减少、肺纤维化等。虽然每一种治疗方式都取得了明显进步，并且3种方法的综合治疗能延长病人的生存期，但胶质瘤仍难治愈。近年来，硼中子俘获疗法等新疗法已从实验室走向临床。

硼中子俘获疗法(BNCT)是一种新型的治疗肿瘤的方法，最初是由美国Locher于1936年提出的设想，它是把与肿瘤有特异性亲和力的硼(¹⁰B)携带剂注入人体，聚集于肿瘤细胞之内，随后用超热低能中子(1eV~10keV)进行照射，¹⁰B原子核与中子发生核反应，产生的α粒子和⁷Li³⁺杀死肿瘤细胞：¹⁰B+¹n→[¹¹B]→ ⁴He²⁺(α)+⁷Li³⁺+2.31MeV。研究表明肿瘤细胞中¹⁰B的中子反应截面为3800b(barn)，而肿瘤周围的正常细胞氢(¹H)和氮(¹⁴N)也可发生中子俘获反应，但是¹H和¹⁴N中子反应截面仅分别为0.332b和1.82b，所以相对于肿瘤周围的组织，肿瘤细胞内¹⁰B对中子的反应截面很大，毒副作用较小。但直到上世纪80年代后，硼化合物载体的制备有了重大突破，同时解决了热中子源的问题，才使得BNCT进入临床实用阶段。临床上BNCT主要用于脑部肿瘤、神经胶质瘤和黑色素瘤等癌症的治疗。