[发明专利]一种针对ETA

说明书

本发明公开了一种针对ET_AR‑RhoE通路的免疫原性短肽及其疫苗和改善心脏重塑的应用，属于生物医药领域，将该短肽与载体血蓝蛋白KLH或者破伤风类毒素通过戊二醛耦联法相耦联成为半抗原短肽—载体蛋白(完全抗原：RG10治疗性短肽)。该治疗性短肽辅以佐剂可刺激机体产生抗体滴度效价高且滴度持久的目的抗体。RG10治疗性短肽可能开发作为临床上改善心脏重塑的高效、全新的治疗手段，其具有较大的未来应用潜力。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及改善心脏重塑的短肽及其制药应用，尤其是一种针对 ET_AR-RhoE通路的免疫原性短肽及其疫苗和改善心脏重塑的应用。

背景技术

心脏重塑包括心肌肥厚与纤维化、心脏组织的炎性细胞浸润、心肌细胞线粒体损伤、心肌自噬功能障碍与细胞凋亡，引起心力衰竭的发生、发展，最终进展到终末期心衰而死亡(Sposato Luciano A.J Am CollCardiol,2020,76:2768-2785)。在临床工作中，针对心脏重塑的常规药物治疗给患者造成沉重的经济负担(EmdinMichele.J Am CollCardiol,2020,76:1795-1807)。然而，尽管ACEI、ARBs、诺欣妥和螺内酯等对抗心脏重塑的药物在心血管内科长期、规范的使用且在治疗心脏重塑方面取得一定的效果；由于心肌细胞膜上各种受体及其下游信号分子间存在复杂的激活、交互作用和上下游通路之间存在各种复杂的正反馈的调节网络，限制了上述针对血管紧张素II受体、醛固酮受体治疗心脏重塑的药物疗效，表现为尽管在临床上规范、联合的使用上述药物，患者心脏重塑的发生率仍居高不下，每年仍有大量患者因心脏重塑进展到终末期心衰而死亡(Cohn J N.N Engl J Med,2001,345:1667-75)。

现有技术表明血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素II的1型受体拮抗剂由于阻滞Ang II 的1型受体而抑制心肌细胞胞浆内具有正常生理功能的自噬流，这也反映血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素II的1型受体拮抗剂在治疗心脏重塑方面具有其局限性(Cheng Zheng.J Mol Cell Cardiol,2018,125:117-128)。此外，临床上联合、大剂量使用血管紧张素转化酶抑制剂/ 血管紧张素II 1型受体拮抗剂和醛固酮受体拮抗剂抗心脏重塑治疗虽然可以部分程度的改善心脏重塑患者的入院率和死亡率，但是上述药物引起的低血压、肾脏功能损害、高尿酸血症等并发症的发生率显著升高；恼人的“醛固酮逃逸现象”也限制了联合运用血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素II 1型受体拮抗剂和醛固酮受体拮抗剂抗心脏重塑的疗效(Konstam Marvin A.Lancet,2009,374:1840-8；Kang Seok-Min.[J].Lancet,2010,375:1079； SatoAtsuhisa.Hypertension,2003,41:64-8；TeRietLuuk.Circ Res,2015,116:960-75；Pitt B.N Engl J Med,1999,341:709-17；Juurlink David N.N Engl J Med,2004,351:543-51)。因此，进一步研究不依赖于血管紧张素II 1型受体与醛固酮受体的、能够有效调控心脏重塑的新靶点，并据此探索抗心脏重塑新途径变得迫在眉睫。