[发明专利]抗PD-1抗体在治疗肿瘤中的用途

说明书

本发明涉及抗PD‑1抗体在治疗肿瘤中的用途。本发明还涉及用于检测外周血中CD8+T细胞和/或NK细胞的状态的试剂或用于检测EMSY基因的试剂在预测肿瘤病人对抗PD‑1抗体和/或其抗原结合片段治疗的效果的检测试剂盒中的用途。

本申请是申请日为2018年9月7日、申请号为201811043430.6、发明名称为“抗PD-1抗体在治疗肿瘤中的用途”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及抗PD-1抗体在治疗肿瘤中的用途。具体而言，本发明涉及抗PD-1抗体在治疗实体瘤，尤其是黑色素瘤中的用途；以及抗PD-1抗体在制备治疗实体瘤，尤其是黑色素瘤的药物中的用途；以及利用生物标记物预测抗PD-1抗体在治疗实体瘤中的疗效的方法；以及包含该抗PD-1抗体的组合疗法或组合物在治疗实体瘤中的用途。

背景技术

免疫逃逸是癌症的特征之一。Ahmadzadeh,M.等，Blood,114:1537-44中公开了肿瘤特异性T淋巴细胞常存在于肿瘤微环境、引流淋巴结和外周血中，但由于肿瘤微环境中存在的免疫抑制机制网络，其通常无法控制肿瘤的进展。CD8⁺肿瘤浸润T淋巴细胞(TIL)通常表达活化诱导的抑制受体，包括CTLA-4和PD-1，而肿瘤细胞经常表达免疫抑制配体，包括PD-1配体1(PD-L1，也叫B7-H1或CD274)，该配体抑制T细胞激活和效应功能。在抑制机制中，PD-1及其配体已成为肿瘤细胞利用其抑制肿瘤微环境中激活的T细胞的重要途径。

程序性死亡受体1(PD-1)在免疫调节及周边耐受性维持中起重要作用。PD-1主要在激活的T细胞和B细胞中表达，功能是抑制淋巴细胞的激活，这是免疫系统的一种正常的防治免疫过激的外周组织耐受机制。但是，在肿瘤微环境中浸润的活化T细胞高表达PD-1分子，活化白细胞分泌的炎症因子会诱导肿瘤细胞高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，导致肿瘤微环境中活化T细胞PD-1通路持续激活，T细胞功能被抑制，无法杀伤肿瘤细胞。治疗型PD-1抗体可以阻断这一通路，部分恢复T细胞的功能，使活化T细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。

近十年来，PD-1/PD-L1通路阻断已被证明是在各种癌症适应症中诱导持久抗肿瘤应答的有效途径。阻断PD/PD-L1通路的单克隆抗体(mAbs)可以增强肿瘤特异性T细胞的活化和效应功能，减轻肿瘤负担，提高生存率。2014年至2017年之间，FDA已经批准了2款抗-PD1单克隆抗体(nivolumab)和3款抗-PD-L1单克隆抗体(atezolizumab、avelumab和durvalumab)用于治疗人类肿瘤。黑色素瘤是Nivolumab和Pembrolizumab在2014首先获批的适应症。

黑色素瘤长期以来被认为是一种免疫原性癌症，因为经常观察到淋巴细胞浸润到肿瘤中，以及对高剂量IL-2免疫治疗的临床反应。从机制上讲，在西方人群中，诱导DNA损伤相关的慢性紫外线辐射暴露是导致黑色素瘤的主要原因。慢性紫外线辐射晒伤(CSD)黑色素瘤占美国和其他西方国家皮肤黑色素瘤的95％。相比之下，肢端雀斑样黑色素瘤(ALM)(～50％)和黏膜黑色素瘤(MM)(～20％)则是在亚洲人群中最常见的两个黑色素瘤亚群，这个发现由Chi,Z.等，BMC Cancer(2011),11:85中公开。Furney,S.J.等，Pigment CellMelanoma Res(2014),27:835-8中公开了ALM和MM都与慢性紫外线暴露无关，携带更少的DNA突变。Cho,J.等，Invest New Drugs(2016),34:677-84的回顾性研究表明，与CSD黑色素瘤相比，免疫疗法治疗ALM和MM的效果较差。因此，免疫疗法，比如抗PD-1抗体在治疗黑色素瘤，尤其是在治疗亚洲人群中常发的粘膜型和肢端型黑色素瘤中的疗效存在不确定性，以及怎样进一步提高其治疗效果，是本领域急需解决的技术问题。

发明内容

本发明一方面提供一种治疗癌症患者的方法，其包含向所述患者施用治疗有效量的抗PD-1抗体和/或其抗原结合片段和任选的除抗PD-1抗体和/或其抗原结合片段外的其他抗癌剂。