[发明专利]C644-0303在制备靶向抑制Wnt/β-catenin信号通路的药物中的应用

说明书

本发明提出一种C644‑0303在制备靶向抑制Wnt/β‑catenin信号通路的药物中的应用，属于生物技术领域。本发明提供了一种新型的能够靶向Wnt/β‑catenin的抑制剂C644‑0303，经实验证明，C644‑0303对人结直肠癌HCT‑116、HT‑29、DLD‑1、LS‑174T有明显的抑制作用，且C644‑0303可抑制体内异种人结直肠癌HCT‑116和HT‑29移植瘤的生长，与Wnt/β‑catenin信号通路息息相关，这为后续新型小分子药物的研发奠定了基础。此外，本发明还基于3D培养方法和转录因子活性微孔板芯片进行了分析，使得检测分析更权威、更直观。

技术领域

本发明属于生物技术领域，尤其涉及一种C644-0303在制备靶向抑制Wnt/β-catenin信号通路的药物中的应用。

背景技术

结直肠癌是男性和女性中最常见和最致命的癌症之一，55岁以下的成年人每年增加2％。目前，大肠癌的临床治疗主要是手术切除结合传统的放化疗，而靶向治疗相对较少。

Wnt信号通路的结构性激活，与结直肠癌的发生发展密切相关。经典的Wnt信号通路是指β-catenin依赖的Wnt信号通路。在静息状态下，活性β-catenin不会在细胞质中积累，会被复合物磷酸化，并通过泛素化被降解。当分泌的Wnt配体(例如Wnt3a)刺激细胞时，上述复合物失活，β-catenin被活化并入核。β-catenin与T细胞特异性转录因子(TCF)/淋巴增强因子(LEF)形成活性复合物进一步诱导靶基因(如Cyclin D1、c-Myc和Axin2)转录调控的变化。

在过去的十年中，一些小分子化合物被报道能够下调Wnt信号，目前还没有药物可以用于临床实践。开发针对Wnt通路下游的抑制剂(例如靶向β-catenin或β-catenin/复合物)，使其处于可临床前状态，这将对大多数结直肠癌具有重要意义。

发明内容

本发明提供了一种C644-0303在制备靶向抑制Wnt/β-catenin信号通路的药物中的应用，该C644-0303可对人结直肠癌有明显的抑制作用，且可抑制体内异种人结直肠癌HCT-116和HT-29移植瘤的生长，这为后续新型小分子药物的研发奠定了基础。

为了达到上述目的，本发明提供了一种C644-0303在制备靶向抑制Wnt/β-catenin信号通路的药物中的应用。

作为优选，所述C644-0303的化学名称为(2E)-3-[(2-乙基-6-甲基苯基)氨基]-3-[(2-氟苄基)磺酰基]-2-(苯磺酰基)丙烯腈，并具有以下结构式：

上述方案中，所述C644-0303可直接于上海陶素生化科技有限公司购买，其中，化合物C644-0303的编号经由ChemDiv数据库提供。

作为优选，所述C644-0303能够抑制Wnt依赖细胞的生长，所述Wnt依赖细胞选自人结肠癌细胞HCT-116、人结肠癌细胞LS-174T、人结肠癌细胞HT-29和人结肠癌细胞DLD-1中的至少一种。

作为优选，所述C644-0303抑制人结肠癌细胞HCT-116生长的IC50为15.31μM，抑制人结肠癌细胞LS-174T生长的IC50为26.70μM，抑制人结肠癌细胞HT-29生长的IC50为16.91μM，抑制人结肠癌细胞DLD-1生长的IC50为10.51μM。

作为优选，所述C644-0303能够诱导HCT-116细胞凋亡呈剂量依赖性，其中，25μMC644-0303能够诱导3.8％的早期细胞凋亡，6.3％的晚期细胞凋亡；而50μM C644-0303能够诱导19.3％的早期细胞凋亡和37.2％的晚期细胞凋亡。

作为优选，所述抑制Wnt/β-catenin信号通路的药物为治疗结直肠癌的药物。