[发明专利]一种二茂铁甲酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种二茂铁甲酸的制备方法，其包含以下步骤：1)加料工序；2)合成工序；3)水解工序：于的水解釜中加入一部分碎冰及去离子水，然后将上述反应混合液小心地转移至水解釜中，用时30～60min，期间使用氮气隔离，持续投入碎冰，保持水解内温低于30℃，继续搅拌2～3hr以确保水解完全；4)过滤及水洗工序；5)洗涤工序。本发明通过在水解工序中通入氮气以隔离氧气；并分批投入碎冰，持续地控制水解釜的温度，保证水解前物料的不被氧化，降低了杂质的产生。

技术领域

本发明涉及二茂铁甲酸生产领域，具体涉及一种二茂铁甲酸的制备方法。

背景技术

目前，二茂铁(Ferrocene)是一种具有独特的夹心结构化合物，二价铁离子被夹在两个平面环之间互为交错构型。二茂铁及其衍生物因其自身的特点：(1)芳香性，能发生取代反应，易进行修饰；(2)亲脂性，能够通过细胞膜与细胞内的各种酶相互作用；(3)低毒性，能够在体内进行代谢。二茂铁衍生物在医学领域显示出广泛的药理活性，尤其是在抗肿瘤领域药理活性尤为突出：A.Rosenefeld等研究表明二茂铁修饰的顺铂衍生物具有相当强的抑制白血病活性，而且其肾毒比cis-DDP低的多(A.Rosenfeld,etal.Inorg.Chim.Acat.1992,201:219)；E.W.Neuse等人研究表明二茂铁衍生物具有独特的抗肿瘤、抗癌活性(E.W.Neuse.J.Inorga.Organoment.Polymers and Materials.2005,15(1):3-32)；X.F.Huang等合成了一系列含吡唑环的二茂铁衍生物，活性研究表明部分化合物具有比5-氟尿嘧啶强的抗癌活性(X.F.Huang,etal.J.Organomet.Chem.2012,706-707:113-123)；W.Liu等合成了一系列二茂铁脲衍生物，活性研究表明部分化合物具有较强的抑制HIV-1蛋白酶活性(W.Liu,et al.Appl.Organomet.Chem.2012,26:189-193)；美国专利申请8426462B2公开了含芳香环的二茂铁衍生物对人乳腺癌细胞株MDA-MB-231和前列腺癌细胞株PC-3具有很强的抑制活性。二茂铁甲酸为二茂铁及其衍生物的重要的中间体。

现有二茂铁甲酸的制备方法，在水解过程容易出现物料被氧化的缺陷。

发明内容

本发明针对上述问题，提出了一种二茂铁甲酸的制备方法，解决了现有的二茂铁甲酸制备水解过程容易出现反应物被氧化的缺陷。

本发明采取的技术方案如下：

一种二茂铁甲酸的制备方法，其包含以下步骤：

1)加料工序：于反应釜中逐次加入甲苯，开动搅拌，再加二茂铁及甲苯，然后抽真空，继续搅拌并通冷却水将内温调至15～18℃后，通二氧化碳气体30～40min；

2)合成工序：于前述的反应釜中加入无水AlCl₃并持续通入二氧化碳气体，保持内温为21～23℃，保温6～8hr；

3)水解工序：于的水解釜中加入一部分碎冰及去离子水，然后将上述反应混合液小心地转移至水解釜中，用时30～60min，期间使用氮气隔离，持续投入碎冰，保持水解内温低于30℃，继续搅拌2～3hr以确保水解完全；

4)过滤及水洗工序：将水解后的混合液用离心机离心过滤，并用去离子水将滤饼洗涤至pH＝6，然后将滤饼自然晾干，随后90-100℃烘干6-8hr，接着用破碎机将固体粉碎；

5)洗涤工序：将前述粉碎后的固体倒入装有甲苯及去离子水混合液的洗涤釜中，充分加以搅拌2～3hr。本发明通过在水解工序中通入氮气以隔离氧气；并分批投入碎冰，持续地控制水解釜的温度，保证水解前物料的不被氧化，降低了杂质的产生；避免了一次投入碎冰时，再外界温度较高时，碎冰过快融化，无法持续控制水解釜的温度。