[发明专利]一种可发生柔性形变的白蛋白水包油乳液及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种可发生柔性形变的白蛋白水包油乳液及其制备方法和应用。所述白蛋白水包油乳液包括油相、水相和白蛋白；所述白蛋白分散在所述水相中和/或吸附在油水界面。本发明所述的乳液是一种白蛋白稳定的、可以发生柔性形变的水包油乳液，其具备仿生的柔性，可以通过变形穿过组织间隙，从而实现更强的组织渗透效果。将白蛋白与水包油乳液结合制备具有变形性可增强组织渗透性的水包油乳液，应用于药物佐剂或载体等领域，能够提升淋巴结递送和组织渗透效率，提高疫苗或药物的有效性。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种白蛋白水包油乳液及其制备方法和应用，尤其涉及一种可以发生柔性形变、增强组织渗透性、适用于人或其他动物体内的白蛋白水包油乳液及其制备方法和应用。

背景技术

一些药物或者疫苗无法达到预期的效果，很大程度是由于药物、疫苗等生物活性物质无法有效地渗透到病灶或组织。合理化设计的疫苗或药物载体，在高效组装生物活性物质的同时，也具有较好的组织渗透效率；例如，疫苗载体携带抗原可促进淋巴结靶向递送、药物装载抗癌药物(紫杉醇等)实现瘤内富集、粘膜递送载体以强化药物的跨粘膜效果实现高效递送等。

载体的递送效率与其本身的理化性质有关，如尺寸、电荷、或表面性质，如亲疏水性、表面配体密度等。以载体尺寸为例，直径小于10nm的载体，进入机体后会经过血管内皮细胞间隙进入血管随血液循环或者被清除；直径为20～100nm的载体，注射后会穿过淋巴管内皮细胞间隙进入淋巴管富集至淋巴结；直径大于200nm的载体在注射部位募集抗原递呈细胞(APC)经过细胞途径迁移至淋巴结。但目前尚且缺乏能够直接富集至淋巴结，同时又能够在注射部位形成抗原储库募集抗原递呈细胞迁移至淋巴结。此外，在研究的过程中，研究人员大多忽略了载体的柔性对于组织渗透效果的影响。

非表面活性剂稳定的乳液普遍采用不具有生物相容性的固体颗粒或油相制备，因此其在生物医药领域的应用受到限制。例如，CN101445580A公开了一种乳液聚合制备聚乙烯/二氧化硅壳核结构复合材料的方法，利用二氧化硅纳米粒作为固体颗粒，但其中含有乙酸乙酯以及甲苯所溶解的催化剂，最后加入乙烯，得到聚乙烯/二氧化硅乳液。该体系中的二氧化硅和甲苯在临床上应用都受到限制，该乳液无法直接在生物医药领域应用。

白蛋白是含有585个氨基酸残基的单一多肽链，具备氨基羧基巯基等功能基团，可在其表面进行多种修饰。基于白蛋白的载体已经在临床中得到了广泛的应用，由于其具备良好的生物安全性，目前白蛋白主要用于制备纳米颗粒。白蛋白纳米颗粒一般用于血液病患者等的出血治疗，或者在颗粒内部或者表面装载紫杉醇用于癌症治疗。例如CN107456573A公开了一种血液病患者和癌症患者的出血治疗的方法，其中，提供了一种纤维蛋白原包覆的白蛋白球，能够治疗有出血倾向的患者的出血症状；CN111166723A公开了一种人血清白蛋白-人参皂苷-紫杉醇纳米颗粒及其制备和应用，利用白蛋白颗粒作为药物递送载体，用于抗肿瘤治疗。

此外，CN109247425A公开了一种具有双壳结构的卵白蛋白乳液的制备方法，利用卵清白蛋白(OVA)和菊粉与油相置于高速剪切仪下剪切后高压微射流均质多次，得到卵白蛋白乳液。乳液中引入了柠檬酸亚锡二钠和富马酸亚铁中的铁离子，提高了乳液稳定性，兼具保健效果。但是，该发明中所述卵白蛋白乳液并不适用于作为药物载体进行使用。

因此，提供一种根据疫苗或药物制剂的需求来进行设计、优化以增强药物或者疫苗的组织渗透性的药物递送系统对本领域而言具有重要意义。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种可发生柔性形变的白蛋白水包油乳液及其制备方法和应用。所述白蛋白水包油乳液生物安全性高，对人体的毒副作用小；且所述乳液由于其粗糙的表面和油性内核，具备显著的柔性形变能力，能够在间质压的作用下变形穿过细胞或组织间隙，提升淋巴结递送和组织渗透效率。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：