[发明专利]一种吲哚衍生物及制备方法和应用

说明书

一种吲哚衍生物及制备方法和应用，属于医药技术领域，具体涉及一种如通式I所示的吲哚衍生物。本发明还涉及该化合物的制备方法，以该化合物为活性成分的药物组合物，以及本发明化合物在制备抗痛风药物中的应用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种具有抑制黄嘌呤氧化酶和有机阴离子转运体1(URAT1)活性的吲哚衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

尿酸是人体嘌呤代谢的最终产物，主要以原型经由肾脏排泄。当黄嘌呤氧化酶催化次黄嘌呤和黄嘌呤生成尿酸过多或因机体原因导致尿酸排泄减少时，血清尿酸水平将升高，总体水平超过0.42mmol/L即被称为高尿酸血症。长期高尿酸血症是诱发痛风、心血管疾病、慢性肾病和II型糖尿病的重要因素。黄嘌呤氧化酶是催化次黄嘌呤氧化为黄嘌呤，并进一步氧化为尿酸的限速酶，对其抑制可以减少体内尿酸的生成。体内尿酸在肾小球自由滤过，且超过90％尿酸会被重新收回血液，仅有低于10％的尿酸被排出体外，该重吸收过程主要由有机阴离子转运体1(URAT1)介导，对其抑制可以促进体内尿酸的排泄。因此，黄嘌呤氧化酶和URAT1是降尿酸的主要靶点。目前已上市的黄嘌呤氧化酶抑制剂主要是别嘌醇和非布司他，自上市以来别嘌呤醇一直是降尿酸的首选药物。然而，别嘌呤醇具有许多严重的副作用。目前已上市的URAT1抑制剂主要是苯溴马隆和雷西纳德。然而，由于严重的肝毒性，苯溴马隆在部分国家已经撤市。此外，雷西纳德具有心血管毒性并且可以造成肝肾损伤。截止目前，尚未有黄嘌呤氧化酶和URAT1双靶点抑制剂上市，因此研制高效低毒的黄嘌呤氧化酶、URAT1抑制剂及其双靶点抑制剂具有良好的应用前景。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有抑制黄嘌呤氧化酶和有机阴离子转运体1(URAT1)活性的吲哚衍生物及其药学上可接受的盐，同时还提供该衍生物的制备方法和其在制备抗痛风药物中的应用。

一种如通式I所示的吲哚衍生物，或该衍生物在药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、药用的溶剂化物；

所述通式I为：

其中：

R₁为H、C1-C7烷基、C2-C6烯基、2-吗啉代乙基、吡啶基、嘧啶基、取代或未取代的芳环甲基，所述取代基为卤素、C1-C6烷基或烷氧基，所述芳环为苯环、吡嗪、吡啶、噻唑、噻吩、嘧啶或哒嗪，所述卤素为氟、氯或溴原子；

R₂为H或氰基；

n为0或1；

X为-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、环丙基、苯环、吡啶环、吡咯环、N-甲基吡咯环、噻唑环、苯乙基、当X为苯环、吡啶环、吡咯环或N-甲基吡咯环时，-COOH位于邻位，当X为噻唑环时，-COOH位于邻位或间位。

进一步的，本发明提供的一种吲哚衍生物，或该衍生物在药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、药用的溶剂化物；所述的衍生物为下述化合物1～48中的任一个；

本发明还提供了一种中间体化合物，用于制备所述的吲哚衍生物或该衍生物在药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、药用的溶剂化物；该中间体的结构如通式II所示：

其中：

R₁为H、C1-C7烷基、C2-C6烯基、2-吗啉代乙基、吡啶基、嘧啶基、取代或未取代的芳环甲基，所述取代基为卤素、C1-C6烷基或烷氧基，所述芳环为苯环、吡嗪、吡啶、噻唑、噻吩、嘧啶或哒嗪，所述卤素为氟、氯或溴原子；