[发明专利]吡咯并嘧啶类化合物作为激酶抑制剂的制备及其应用

说明书

本发明涉及一种新型Bruton's酪氨酸激酶抑制剂，该抑制剂是一类含有多芳香杂环结构的化合物，包括式(I)所示的化合物或其异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐，同时公开了该类化合物的制备方法和使用这些新型化合物治疗或者预防Bruton's酪氨酸激酶相关疾病如急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性粒细胞白血病(CML)、套细胞淋巴瘤(MCL)、大肠癌、类风湿关节炎、抗器官移植排异、抗牛皮癣、红斑狼疮等。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种新型Bruton's酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法与用途。

背景技术

Bruton's酪氨酸激酶是非受体蛋白酪氨酸激酶Tec家族的成员。Tec家族是人类非受体激酶中仅次于Src家族的第2大家族，其主要成员包括Bruton's酪氨酸激酶、BMX(etk)、ITK、TEC和TXK(PLK)。Bruton's酪氨酸激酶在1993年被确定为人X-连锁无丙种球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia，XLA)中的缺陷蛋白。这种蛋白在B细胞各个发展阶段均有表达(除了最终分化的浆细胞)，在前B淋巴细胞过渡为后期B细胞过程中，Bruton's酪氨酸激酶为细胞分化和增值所必需基因，且在B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)和浆细胞瘤中均有表达。此外，在骨髓细胞和红系祖细胞中也有少量表达。

目前，依鲁替尼(ibrutinib)、阿卡替尼(acalabrutinib)和泽布替尼(Zanubrutinib)等Bruton's酪氨酸激酶小分子抑制剂被美国FDA批准上市，用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)和CLL。

虽然依鲁替尼、阿卡替尼和泽布替尼治疗效果显著，但是临床上的B细胞淋巴瘤患者除了一部分患者在后期产生抗药耐受外，还有相当一部分患者对其治疗不敏感，比如在MCL中约有1/3患者对其治疗无应答，DLBCL中的应答率也不高。鉴于以上问题，本领域仍然需要开发活性高、抗耐药性强的Bruton's酪氨酸激酶抑制剂。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了式(I)所示的一种新型Bruton's酪氨酸激酶抑制剂的化合物或其立体异构体、稳定同位素衍生物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐：

其中：

X1，X2，X3，X4可以独立地选自N、CR¹；

Ar₁和Ar₂独立地选苯环或者5-6元杂芳环，其中上述的苯环和杂芳环任选被一个或多个G¹所取代；R¹独立地选自H、D、氰基、卤素、C_1-6烷基、COOH、CONH2、NHCOH、CONHR2、OR²或-NHR²；

R²独立地选自H、D、氰基、卤素、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-OR³、-NR³R⁴、-C(O)NR³R⁴，其中所述的烷基、环烷基或杂环烷基任选被氰基、卤素、-OR⁵、-NR⁵R⁶、C_1-6烷基、C_3-6环烷基或3-6元杂环烷基；