[发明专利]LDN193189和CHIR99021在制备诱导神经元再生的药物中的应用

说明书

本发明涉及医药技术领域，提供了LDN193189和CHIR99021在制备诱导神经元再生的药物中的应用。通过体外实验，LDN193189、CHIR99021可以在体外经12天诱导分化将小鼠皮层星形胶质细胞重编程为神经元；通过体内实验，LDN193189、CHIR99021可以在体内诱导星形胶质细胞分化为新生神经元，并同时在体内诱导该新生神经元分化成熟并长期存活。该结果在老龄老鼠体内也能够实现，尽管不如年轻老鼠体内效果好。因此，本发明为LDN193189和CHIR99021治疗中枢神经系统损伤提供了新的依据。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及LDN193189和CHIR99021在制备中枢神经系统损伤后再生修复药物中的应用，尤其在诱导星形胶质细胞重编程为神经元药物中的应用。

背景技术

中枢神经系统(Central Nervous System,简称CNS)损伤后的再生修复一直是临床上难以解决的问题。各种急、慢性中枢神经系统损伤或病变往往伴随着不可逆性神经元死亡、缺失，这是CNS损伤患者预后不良、生活品质不佳的主要病理原因之一。因此，CNS损伤后再生修复的主要目标是逆转、补偿神经元缺失，进而促进相关神经功能恢复、代偿。

经典的细胞替代疗法一般基于干细胞移植而开展，但由于其存在着诸多缺点，如潜在成瘤性、子代细胞分化状态不明确等，一直无法成为CNS损伤的主流治疗方法。因此，目前还需寻找其它有效的治疗策略。

小分子化合物(Small Molecule Compounds)指的是分子量小于1000道尔顿单位的化合物，其在重编程领域使用广泛。尤其是近年来随着小分子化合物库的完备和检测方法的完善，其逐渐成为神经元重编程的标准方法之一。

LDN193189，中文名称4-[6-(4-(哌嗪-1-基)苯基]吡唑并[1,5-A]嘧啶-3-基)喹啉，化学式C₂₅H₂₂N₆，CAS登录号1062368-24-4，化学结构式如下式I所示：

LDN193189是骨形态遗传蛋白(Bone Morphogenetic Protein，BMP)I型受体ALK2和ALK3的极强小分子抑制剂，其信号通路是胚胎生成和组织稳态中细胞命运决定的关键调节通路器，可以促进神经祖细胞与人类多能干细胞的分化。

CHIR99021，中文名称6-[2-[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)嘧啶-2-基氨基]乙基氨基，化学式C₂₂H₁₈ Cl₂N₂，CAS登录号252917-06-9，化学结构式如下式II所示：

CHIR-99021(CT99021)是一种有效的选择性GSK-3α/β抑制剂，IC₅₀为10nM和6.7nM，其对GSK-3的选择性比CDC2，ERK2和其他蛋白激酶高500倍以上。此外，CHIR-99021还是一种有效的Wnt/β-catenin信号通路激活剂，可增强小鼠和人类胚胎干细胞的自我更新，并能诱导细胞自噬(autophagy)。

目前尚无有关使用上述两种小分子化合物实现在体神经元重编程的文献报道。

发明内容

本发明是为解决上述问题而进行的，目的在于提供一种LDN193189和CHIR99021组合物新的医药用途、含有该组合物的药物组合物、以及其在体外诱导神经元再生的方法。