[发明专利]一种塞来昔布的前体药物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种式I所示塞来昔布的前体药物及其制备方法与应用。该化合物具有适宜的溶解度，储存条件下相对稳定，经过药代实验表明在眼组织中能够检测到塞来昔布，并且角膜、结膜、房水中均有分布，达到较高的药物浓度，为优良的塞来昔布前体药物，而对照化合物SZY1907‑P4则几乎未检测到有分布，采用塞来昔布制备的滴眼液在角膜、结膜、房水中的浓度也较低，式I化合物具有显著的吸收优势，在眼组织中的药物浓度显著高于塞来昔布组及对照组SZY1907‑P4，能够制备成液体制剂，如滴眼液和注射液等，用于炎症反应。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及塞来昔布的前体药物及其制备方法与应用。

背景技术

塞来昔布是一种选择性的抑制环氧化酶-2的消炎镇痛药物，可以抑制前列腺素的产生，减轻炎症水肿和疼痛。在临床上主要治疗膝关节的骨性关节炎导致的关节疼痛以及活动受限。对于风湿、类风湿性关节炎也有很好的治疗效果。另外也能够有效的缓解急、性慢性疼痛。急性疼痛比如外伤、手术导致的疼痛。慢性疼痛比如腰肌劳损、颈型颈椎病以及肱骨内外髁上炎。直接用塞来昔布做成的滴眼液制剂，在眼组织中的浓度较低。

发明内容

本发明的目的是提供一种塞来昔布的前体药物及其药学上可接受的盐。

所述塞来昔布的前体药物其结构式如式I所示：

式I所示化合物药学上可接受的盐是指在可靠的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的效果/风险比相称的盐。式I所示化合物药学上可接受的盐包括但不限于柠檬酸盐、反丁烯二酸盐、水杨酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、盐酸盐、醋酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、草酸盐、乳酸盐、赖氨酸盐、天冬氨酸盐等。

本发明还提供了上述式I所示化合物的制备方法。

本发明所提供的式I所示化合物的制备方法，包括下述步骤：

1)将式Ⅱ所示的化合物(塞来昔布)与式Ⅲ所示的化合物(Boc-β-丙氨酸)在EDCI/DMAP/三乙胺存在下进行反应，得到式Ⅳ所示的化合物(SZY1907-05)；

2)使式Ⅳ所示的化合物与氯化氢的乙酸乙酯溶液进行反应，得到式I所示化合物。

上述方法步骤1)中，所述式Ⅱ所示的化合物(与式Ⅲ所示的化合物的摩尔比为1：1.4。

上述方法步骤1)中，所述式Ⅱ所示的化合物与EDCI、DMAP、三乙胺的摩尔比依次为2.3：0.32：3

上述方法步骤1)中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂具体可为DCM(二氯甲烷)。

上述方法步骤1)中，所述反应在室温搅拌条件下进行，TLC监测，至无原料。

上述方法步骤1)中，所述反应结束后还包括下述后处理步骤：用3％的稀盐酸洗一次，饱和氯化铵洗一次，饱和氯化钠洗至中性，有机相用硫酸钠干燥，旋干得到白色固体；将白色固体溶于乙醇中，加入等量水，升温回流至完全溶清，缓慢降温，析出产品，抽滤，干燥，得到SZY1907-05。

上述方法步骤2)中，所述式Ⅳ所示的化合物与氯化氢的摩尔比为0.05:1.71

上述方法步骤2)中，所述反应的反应条件为室温搅拌；反应过程逐步析出固体，TLC监测至无原料。

上述方法步骤2)中，所述反应结束后还包括下述后处理步骤：旋干，用乙酸乙酯淋洗固体，收集滤饼，旋干至恒重，得到产品式I所示化合物。

本发明另一个目的是提供上述式I所示化合物的应用。