[发明专利]一种利用微反应装置制备苯磺酸氨氯地平中间体的方法

说明书

本发明提供了一种利用微反应器生产苯磺酸氨氯地平中间体的方法。该方法以邻氯苯甲醛为原料，利用微反应装置快速安全的进行苯磺酸氨氯地平中间体的制备，具有反应转化率高、后处理简单、反应体积小、反应时间短、能耗低等优点，具有较大的商业价值。

技术领域

本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及到一种利用微反应装置制备降压药苯磺酸氨氯地平中间体的生产工艺。

技术背景

苯磺酸氨氯地平(Amlodipine Besylate)，化学名为3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，是由美国辉瑞公司研发的二氢吡啶类钙拮抗剂，主要用于高血压与心绞痛治疗。其结构如下式表示：

苯磺酸氨氯地平能选择性抑制心肌和血管平滑肌细胞外钙离子经细胞膜的钙离子通道进入细胞，舒张血管平滑肌，达到抗高血压作用。其缓解心绞痛的机制是通过扩张外周小动脉，使外周阻力降低，从而降低心肌耗氧量，另外扩张正常和缺血区的冠状动脉及冠状小动脉，使冠状动脉痉挛病人的心肌供氧量增加。作为治疗高血压病的首选药物，苯磺酸氨氯地平的销售额居世界心血管类药物前列。

在现有公开的苯磺酸氨氯地平合成路线中，关键中间体是氨氯地平游离碱。现有公开的游离碱合成方法，主要通过Hantzsch反应或Michael反应进行，合成路线如下：

Hantzsch反应路线：

Michael反应路线：

其中，R表示取代的胺基。

其中，Hantzsch反应的合成路线分为两个过程，邻氯苯甲醛的醛基首先与β-二羰基化合物反应，脱水生成双键得到缩合的中间态，再与3-氨基巴豆酸甲酯一锅反应完成合环，得到苯磺酸氨氯地平中间体，再经相应步骤处理得到氨氯地平游离碱。Michael反应的合成路线同样分为两个过程，邻氯苯甲醛先与乙酰乙酸甲酯反应生成中间体，经过提纯后再与β-二羰基化合物在乙酸铵条件下合环得到产物即苯磺酸氨氯地平中间体，再经相应步骤处理得到氨氯地平游离碱。

韩国专利(KR87-909)公开了一种苯磺酸氨氯地平中间体的合成方法，该方法采用了Hantzsch反应路线，以叠氮作为氨基潜在官能团，完成合环反应后，经还原生成氨基。该方法收率较低，且由于叠氮化合物不稳定，有爆炸风险，不适宜放大生产。

韩国专利(KR86-1921)采取Hantzsch反应路线，用邻苯二甲酰亚胺作为氨基保护基，改进了叠氮化合物不稳定的缺点，但总收率仍然低下。

美国专利(US5389654)采取Hantzsch反应路线，用三苯甲基作为氨基保护基，完成合环反应后用苯磺酸处理，脱保护步骤与成盐步骤同时进行，缩短了反应流程，但原子经济性低下，且收率仅有7％。

美国专利(US6046337)采取Hantzsch反应路线，以卤素代替氨基进行合环反应，最后通过氨基取代卤素合成氨氯地平。该路线在合环步骤收率较高，但在将卤素进行氨基取代时副反应较多，导致总收率低下。

世界专利(WO02072552)采取Hantzsch反应路线，具体如下：

该路线的合环收率较前几种方法高，达到50％，但起始原料2,5-己二酮价格较高，且合环产物呈油状，需柱层析提纯，不适合工业生产。

美国专利(WO20020068831)采用Michael反应路线，采用邻苯二甲酰亚胺作为氨基保护基，以乙酰胺作为胺化试剂进行合环反应，由于转化率不高，得到的合环产物外观较差，且收率较低。