[发明专利]一种介孔二氧化硅纳米颗粒经皮递送低共熔体系制备方法

说明书

本发明公开一种介孔二氧化硅纳米颗粒经皮递送低共熔体系制备方法，通过模板法制备介孔二氧化硅纳米颗粒，然后将柠檬酸共价接到介孔二氧化硅上，最后通过加热和真空蒸发制备介孔二氧化硅‑柠檬酸‑氨基酸低共熔体系；本发明通过将介孔二氧化硅纳米颗粒接上柠檬酸‑氨基酸形成低共熔体系，增大了介孔二氧化硅的分散性，本发明提供一种纳米颗粒经皮递送进入全身循环系统的新的药剂学策略，在长效循环纳米药物制备、经皮免疫治疗方面具有潜在的应用前景。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种介孔二氧化硅纳米颗粒经皮递送低共熔体系制备方法。

背景技术

许多市售产品，包括食品，药品，化妆品和纺织品，已经包含纳米颗粒作为活性剂，载体或添加剂。目前在包括材料科学以及生物医学研究在内的多个领域中探索纳米颗粒。(1)在皮肤病学和美容学中，纳米粒子有望成为重要的工具，可将药物更有效和选择性地靶向皮肤区域和目标细胞群。(2)但是，到目前为止，人们对纳米粒子通过人体屏障的原理以及细胞对粒子的吸收机理及其与生物过程的相互作用知之甚少。

经皮药物传递系统(TDDS)是指皮肤表面给药，使药物以恒定的速率或接近恒定速率通过皮肤，进入血液循环产生全身或局部治疗作用的途径。纳米颗粒的经皮给药平台的建立将会给纳米颗粒载药进入体内提供一种新型给药途径。目前的纳米颗粒经皮给药研究仅仅局限于纳米颗粒难以穿过角质层，只有部分纳米颗粒集中在毛囊释放药物，达到局部治疗的作用。二氧化硅纳米颗粒由于其特殊的性能(如耐磨性，化学惰性和高热稳定性)而具有多种工业应用。此外，由于二氧化硅颗粒具有可控载药的孔道结构、吸附能力强、表面可功能化的能力，因此二氧化硅纳米颗粒作为药物模型载体是可行的。

绿色溶剂的开发一直是绿色化学研究的热点之一，低共熔溶剂(deep eutecticsolvents，DES)展现出了无毒、可生物降解、制备简单、价格低廉等突出特点，还兼具离子液体具有的低挥发性、热稳定性和可设计性，这些优点使得DES在许多研究领域被广泛研究。DES本质上是一种混合物，通过2种或多种不同熔点的固体化合物按一定比例混合后形成，不同化合物之间会形成氢键作用力、范德华力和π-π作用力等，使得晶格能下降，晶格结构破坏，化合物的熔点降低的共熔现象。

传统的纳米颗粒通常在毛囊吸收，无法跨越角质层，因此，其通常被用作增加药物皮肤滞留量，发挥局部治疗的作用。

发明内容

本发明提供一种介孔二氧化硅纳米颗粒经皮递送的低共熔体系的制备方法，通过介孔二氧化硅共价连接柠檬酸，然后与氨基酸通过氢键作用形成低共熔体系，该体系中的介孔二氧化硅纳米颗粒不会聚集，能充分增大介孔二氧化硅纳米颗粒的溶解性，并成功透过皮肤。

本发明提供一种介孔二氧化硅纳米颗粒经皮递送低共熔体系制备方法，具体步骤如下：

将1.0g介孔二氧化硅纳米颗粒(MSNs)加入到50mL甲苯中，搅拌使其分散均匀，然后逐滴加入1.0mL的3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)，使其在120℃下回流24小时，反应结束后，分别用乙醇和水洗涤三次，离心分离并冷冻干燥得到氨基化修饰的二氧化硅纳米粒子(MSNs-NH₂)；

称取2-吗啉乙磺酸(MES)0.9762g，加入水50mL，再称取柠檬酸(CA)1g加到MES中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)1g和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)800mg，活化1h，加入400mg氨基化修饰的二氧化硅纳米粒子(MSNs-NH₂)反应24小时，13500rpm离心分离得到沉淀MSNs-CA，按照MSNs-CA:Lys＝2.5wt％的比例称取氨基酸(AA)的量，将二者混合，再按照氨基酸与水的质量体积比g:mL为1:0.25加入H₂O，混合物加热到90℃，保温至溶液澄清时，将溶液在55℃下旋蒸得到粘稠性液体即为介孔二氧化硅纳米颗粒经皮递送的低共熔体系MSNs-CA-AA，最后装入样品管，将其放于干燥器中干燥备用，防止长期吸水降低皮肤渗透能力从而影响后续实验，用时直接用滴管吸取即可。