[发明专利]泛素异肽酶抑制剂在制备急性髓性白血病治疗药物中的应用

说明书

本发明提供一种泛素异肽酶抑制剂在制备急性髓性白血病治疗药物中的应用，该化合物的化学名为：4H‑噻喃‑4‑酮,四氢‑3,5‑双[(4‑硝基苯基)亚甲基]‑1,1‑二氧化物，CAS No.108477‑18‑5，分子式为C₁₉H₁₄N₂O₇S。化合物G5可以对急性髓性白血病细胞产生明显的增殖抑制作用，同时显著抑制急性髓性白血病细胞的软琼脂克隆形成能力，并且诱导急性髓性白血病细胞发生凋亡。并且，化合物G5对耐药型急性髓性白血病细胞的增殖能力和软琼脂克隆形成能力也具有抑制作用，同时诱导耐药型急性髓性白血病细胞发生凋亡。本发明为化合物G5开辟了新的药物应用领域。

技术领域

本发明属于化合物的应用，涉及一种泛素异肽酶抑制剂在制备急性髓性白血病治疗药物中的应用。

背景技术

急性髓性白血病(AML)是造血系统的髓系原始细胞异常增殖的恶性克隆性疾病，其克隆中的髓系原始细胞过度增生浸润到各组织和器官，从而引起一系列临床表现的恶性血液病。AML是成年人最常见的急性白血病。根据调查，我国急性白血病的发生率约为2.31/10万，其中AML的发病率约为1.62/10万。目前临床上治疗AML，主要是以化疗为主的综合疗法，骨髓移植是中晚期白血病最为有效的治疗方法，但其亦存在着价格昂贵、骨髓源少的缺点。目前除了少数AML亚型可达到较好的治疗效果外，大多数AML的5年生存率仍然较低。目前白血病可选择的药物品种极少，且由于其复发性和难治性，AML的治疗仍然是当今肿瘤治疗学中最严峻的挑战之一。因此，开发治疗AML的有效药物是目前较为迫切的需求。

化合物G5(泛素异肽酶抑制剂I)首先被发现可以通过抑制泛素异肽酶从而靶向泛素-蛋白酶体系统。随后，G5被鉴定出可以靶向去泛素化酶BRCC3的去泛素化活性从而抑制NLRP3炎性体的激活。据报道，G5在1.25μM的浓度作用下，可以诱导人成纤维细胞IMR90-E1A细胞发生凋亡，在5μM的浓度下可以诱导DKO(双重缺陷Bax/Bak)小鼠胚胎成纤维细胞发生凋亡。但是，G5能否抑制急性髓性白血病细胞并诱导其凋亡，从而改善急性髓性白血病患者的预后及解决相关耐药问题等尚未见报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种泛素异肽酶抑制剂在制备急性髓性白血病治疗药物中的应用，泛素异肽酶抑制剂是指化合物G5，该化合物的化学名为：4H-噻喃-4-酮,四氢-3,5-双[(4-硝基苯基)亚甲基]-1,1-二氧化物，CAS No.108477-18-5，分子式为C₁₉H₁₄N₂O₇S。

所述的白血病为急性髓性白血病，同时包括药物敏感型和耐药型的急性髓性白血病。

本发明实验证明，化合物G5可以对急性髓性白血病细胞产生明显的增殖抑制作用，同时显著抑制急性髓性白血病细胞的软琼脂克隆形成能力，并且诱导急性髓性白血病细胞发生凋亡。并且，化合物G5对耐药型急性髓性白血病细胞的增殖能力和软琼脂克隆形成能力也具有明显抑制作用，同时诱导耐药型急性髓性白血病细胞发生凋亡。

总之，化合物G5对于急性髓性白血病细胞的抑制作用为化合物G5开辟了新的药物应用领域，同时为进一步提高急性髓性白血病患者的疗效，改善耐药及相关预后情况提供了可能性。

附图说明

图1是不同浓度的化合物G5对急性髓性白血病NB4细胞和耐药细胞(NB4R1、NB4R2)的增殖抑制作用。

图2是不同浓度的化合物G5对急性髓性白血病NB4细胞和耐药细胞(NB4R1、NB4R2)的软琼脂克隆形成能力的抑制作用。

图3是不同浓度的化合物G5诱导急性髓性白血病NB4细胞和耐药细胞(NB4R1、NB4R2)的凋亡作用。