[发明专利]一种诱导BRD4蛋白降解的双功能化合物

说明书

本发明提供一种新的双功能化合物及其在制备药物中的用途。本发明的双功能化合物是一种蛋白靶向联合体，通过连接链将BRD4蛋白抑制剂和E3泛素连接酶配体连接而得到，能够选择性诱导BRD4蛋白降解。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种诱导BRD4蛋白降解的双功能化合物及其在制备药物中的用途。

背景技术

BET蛋白通过其结构中的溴结构域(Bromodomain)识别乙酰赖氨酸(KAc)发挥作用，BET功能异常与肿瘤、炎症、代谢等多种疾病有关。BET家族蛋白包括BRD2、BRD3、BRD4以及BRDT四种亚型。BRD4在调节致癌基因转录中的关键作用，使其成为潜在的抗肿瘤靶点。研究发现抑制BRD4蛋白需要将药物长期维持在较高浓度，高剂量给药会因为负反馈而导致BRD4蛋白富集，因而使得对其的抑制效果大大减弱。因此有待进一步开发针对BRD4蛋白更有效的新型药物。

泛素蛋白(Ubiquitin)自身由76个氨基酸残基所组成，分子量约8.5kDa，以“泛素”为名是因为它在真核生物体中广泛存在。泛素化(Ubiquitination)是指泛素分子在一系列特殊的酶作用下，将细胞内的蛋白质分类，从中选出靶蛋白分子，对靶蛋白进行特异性修饰的过程，形成靶蛋白多聚泛素链。这些特殊的酶包括泛素活化酶(E1)，泛素结合酶(E2)、泛素连结酶(E3)等。泛素化与肿瘤、心血管、自身免疫等疾病的发病密切相关。泛素-蛋白酶体系统降解蛋白是蛋白质选择性降解的重要途径，可以简单地分为三个步骤：首先由一种连接酶给目标蛋白加上泛素标签，然后经过多轮泛素化后就有了多个泛素标签，多聚泛素化之后的蛋白会被一种蛋白酶体识别并被降解。通过构建双功能化合物，一头是靶向目标蛋白的结构；另一头是可以结合蛋白降解体系比如E3连结酶，中间通过合适的连接链连接，可以有效促进靶点蛋白的降解。

目前还没有通过构建双功能化合物降解BRD4蛋白的药物上市。因此，开发能够泛素化降解BRD4蛋白的双功能化合物可能成为一种新的治疗肿瘤或癌症的方法，具有广阔的应用前景。

发明内容

本发明提供了一种双功能化合物，具有以下化学结构：

ULM-L-PTM，

或者其对映异构体、立体异构体、药学上可接受的盐，

其中，

所述ULM为结合E3泛素连接酶复合体中cereblon蛋白的小分子配体部分；

所述PTM为结合BRD4蛋白的小分子部分；

所述L为共价连接所述ULM和所述PTM的化学键或化学链接部分。

进一步地，所述ULM的结构如式I所示：

其中，

W选自CH₂、CHR、C(O)、SO₂、NH或NR；

每个X独立选自O、S或H₂；

G选自氢、C_1～8烷基；

Q₁、Q₂、Q₃、Q₄分别独立选自CR或N；

A选自氢、C_1～8烷基、卤素；

每个R分别独立选自氢、卤素、-CF₃、-CN、-CONR’、-OR’、-NR’R”、-SR’、C_1～8烷基、3～8元环烷基、3～8元杂环烷基、芳环、杂芳环；

R’和R”分别独立选自氢、C_1～8烷基、3～8元环烷基、3～8元杂环烷基、芳环、杂芳环。