[发明专利]一种环十肽化合物及其在治疗新生儿缺氧缺血性脑病中的应用

说明书

本发明涉及一种环十肽化合物及其在治疗新生儿缺氧缺血性脑病中的应用。本发明环十肽化合物能一定程度降低OGD诱导的大鼠原代星形胶质细胞氧化应激损伤和细胞凋亡；还能显著增强细胞中SIRT1的脱乙酰酶活性，是一种潜在的SIRT1激活剂，在治疗缺氧缺血损伤相关疾病方面极具潜力，有望被开发用于制备NHIE治疗药物。

技术领域

本发明属于天然产物领域，具体涉及一种环十肽化合物及其在治疗新生儿缺氧缺血性脑病中的应用。

背景技术

新生儿缺氧缺血性脑病(neonatal hypoxie-ischemic encephalopathy，NHIE)是指在围产期窒息而导致脑的缺氧缺血性损伤。NHIE不仅严重威胁着新生儿的生命，更是新生儿期后病残儿中最常见的病因之一。据统计，住院的新生儿中有18.1％是NHIE患儿。我国每年出生后窒息导致的伤残婴儿高达13.6％，数量高达约30万的儿童因此变成残疾儿童。目前，NHIE的治疗选择非常有限，除用低体温疗法治疗轻度新生儿窒息所致的脑病外，临床上使用的潜在的神经保护药物，如氨基酸拮抗剂、自由基抑制剂和清除剂、生长因子、抗炎症反应药物以及抗凋亡药物等由于疗效不足和治疗诱导的副作用，并没有得到公认。

NHIE会导致人类新生儿死亡和慢性神经功能障碍，其发病机制十分复杂，机理尚未阐明。目前研究表明，NHIE与氧化应激、炎症反应、细胞凋亡和代谢障碍等诸多方面有关，其中氧化应激和细胞凋亡起着不可或缺的作用。星形胶质细胞构成大脑中大部分神经胶质细胞，是大脑发育、维持突触和维持神经修复、功能和可塑性的关键介质，星形胶质细胞还参与构成血脑屏障。因此，基于氧化应激和细胞凋亡，寻找疗效可靠的神经保护药物、保护受损星形胶质细胞成为治疗NHIE的有效策略。SIRT1是一种组蛋白去乙酰化酶，其能使蛋白质去乙酰化以调节转录、细胞凋亡、葡萄糖代谢、炎症和氧化应激。研究已发现，SIRT1过表达或激活对中枢神经系统疾病具有保护作用。Hernandez等人证明Sir1^-/-小鼠在缺血后显示出比野生型小鼠更大的梗塞体积。SIRT1通过脱乙酰化的表观修饰手段负向调控氧化应激和细胞凋亡相关转录因子，有望为NHIE的临床治疗提供新的靶点。

氧糖剥夺(Oxygen-Glucose Deprivation，OGD)细胞模型是目前模拟人体缺氧缺血状态的经典离体实验模型，也是研究NHIE常用的细胞模型。建立大鼠原代星形胶质细胞OGD模型，体外模拟NHIE进行天然产物神经保护活性研究，能够为研制开发NHIE治疗药物奠定良好基础。

发明内容

先前发明人自黄花蒿内生真菌Myrothecium roridum IFB-E091分离获得一种式I结构的环肽化合物，并发现式I化合物对SGC-7901、AGS或MGC-803等肿瘤细胞表现出极强的抑制活性，同时还可抑制SGC-7901细胞迁移。为进一步研究式I化合物的药理活性，本发明提供式I化合物在预防和/或治疗新生儿缺氧缺血性脑病中的应用。

本发明提供一种式I结构的环肽化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于式I结构如下：

本发明的另一实施方案提供一种制备上述式I化合物的方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将真菌Myrothecium roridum IFB-E091接入PD培养基中，于28℃、140rpm摇床培养5-7天，得种子液；

(2)将步骤(1)培养的真菌Myrothecium roridum IFB-E091进行发酵培养；将步骤(1)得到的种子液接种于固体发酵培养基中，于28-30℃静置培养28-30天，得固体发酵产物；

(3)将步骤(2)得到的固体发酵产物粉碎阴干后用体积比1:1的氯仿/甲醇混合溶剂浸提2-3次，合并浸提液后减压浓缩得到发酵产物浸膏；

(4)步骤(3)得到的发酵产物浸膏经色谱分离即得式I化合物。