[发明专利]用于治疗心血管疾病的口服制剂

说明书

本发明涉及一种以使得乙酰水杨酸与他汀的相互作用最小化的方式包括HMG‑CoA还原酶抑制剂、特别是他汀和乙酰水杨酸的药物组合物，其用于预防或治疗心血管疾病。

本申请是申请号为201410249657.1、申请日为2014年6月6日、发明名称为“用于治疗心血管疾病的口服制剂”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种以使得乙酰水杨酸与他汀的相互作用最小化的方式包括HMG-CoA还原酶抑制剂(特别是他汀)和乙酰水杨酸的药物组合物，其用于预防或治疗心血管疾病。

背景技术

心血管疾病是世界上的主要死亡原因之一并且这些疾病的最显著性因素之一在于总/高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平。然而，近期的研发已经表明仅考虑使胆固醇水平处于控制之下不足以用于心血管治疗。与这一需求一致，研究人员已经发现一些活性剂的组合应用提供了更有效的治疗方法。

已经充分记录了乙酰水杨酸在降低心肌梗死风险中的应用和他汀在降低胆固醇和预防或治疗心血管疾病和脑血管疾病中的应用。实际上，具有升高胆固醇水平的处于心肌梗死高风险中的患者既服用他汀，又服用乙酰水杨酸，这并不罕见。然而，他汀和乙酰水杨酸的应用可能需要专门的护理以确保将药物的相互作用、包括物理和化学不相容性和副作用保持最低，同时从这些药物中获得最大的有益性。

HMG-CoA还原酶抑制剂可以被分成两种类型：那些作为前体药物给予的类型，即内酯形式；和那些以活性成分形式给予的类型，即酸形式或酸形式的盐(例如普伐他汀钠、阿托伐他汀钙和瑞舒伐他汀钙)。这些化合物不稳定，因为它们对热、湿度、低pH环境和光敏感。阿托伐他汀和瑞舒伐他汀及其盐(包括钙和镁盐)与其他他汀类药物相比特别不稳定。特别地，作为分子内酯化反应的结果，阿托伐他汀被转化成内酯。作为他汀类药物崩解结果产生的主要降解产物(3R,5S)是内酯类和氧化产物。这一事实降解了阿托伐他汀的稳定性且由此缩短了其贮存期限。

现有技术中已知HMG-CoA还原酶抑制剂在贮存过程中在乙酰水杨酸的存在下降解。

文献WO9738694公开了包含阿司匹林和他汀的药物组合物。然而。他汀-阿司匹林相互作用的问题未得到解决。文献EP1071403解决了所述相互作用的问题并且描述了双层片形式的制剂。颗粒形式的阿司匹林存在于第一层中，而他汀存在于第二层中。然而，在双层剂型中制备的组合产品可能无法防止活性剂彼此之间的相互作用。在这种情况中，该产品在其贮存期限过程中可能降解。这可能对患者产生严重的并发症和摄取剂量不足。

文献EP 1581194涉及包含普伐他汀和阿司匹林作为活性剂的多层片剂型。包含活性剂的层被屏障层隔离以防止其相互作用。然而，生产这种类型的片剂十分不便，并且尚不能肯定地了解在贮存期限过程中屏障层是否可能影响其效果。

文献WO2011096665描述了通过用包含疏水性添加剂的屏障层给阿司匹林包衣防止HMG-CoA还原酶的稳定性降低。根据该文献，当用常规的包衣材料给阿司匹林包衣时，HMG-CoA还原酶抑制剂降解。当将疏水性添加剂加入到包衣层中时，HMG-CoA还原酶抑制剂的降解减少。

鉴于上述描述，可以观察到在需要服用这两种药物的患者中存在这样的需求，其需要他汀-乙酰水杨酸制剂，这种制剂提供预防和治疗心血管疾病中的最大效果，而没有不期望的副作用以及通常与这种组合应用相关的药物相互作用。

根据本发明，提供了药物组合物，其包括选自阿托伐他汀和瑞舒伐他汀及其盐的HMG-CoA还原酶抑制剂以及乙酰水杨酸，该药物组合物提供了对患者的最大有益性，而物理和化学不相容性最低，并且减少了通常与这种药物的应用相关的副作用。

发明内容

本发明的作者已经发现，当以口服制剂提供乙酰水杨酸且乙酰水杨酸单元包衣的量高于6mg/cm²且所述包衣包含水溶性聚合物时，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的稳定性降低可以令人意外地得以防止。