[发明专利]一种头孢噻肟钠的制备方法

说明书

本发明提供了一种头孢噻肟钠的制备方法，以纯水为溶媒，在温度15～20℃下，加入反应原料7‑ACA和AE活性酯，搅拌反应15～25min，加入硫氢化钠，然后搅拌条件下持续缓慢加入三乙胺；然后降温至0～3℃，搅拌条件下缓慢加入氢氧化钠溶液，完成后，维持在0～3℃下继续搅拌反应，至7‑ACA反应完毕；升温至15～20℃，加入活性炭，搅拌脱色，过滤；维持温度15～20℃，加入丙酮和晶种，搅拌养晶30‑40min；维持温度15～20℃，持续缓慢加入丙酮，加入完毕后继续养晶40‑50min；过滤，干燥，即得头孢噻肟钠。本发明采用一步法合成头孢噻肟钠，较两步合成法，所得产物产率和纯度均有较大的提升。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种头孢噻肟钠的合成方法。

背景技术

抗感染治疗是临床最重要的治疗之一。头孢噻肟钠是由德国赫司特、鲁塞尔公司、日本中外制药开发的第三代半合成头孢菌素。其抗菌谱比头孢呋肟更广，对革兰阴性菌的作用更强，抗菌谱包括嗜血性流感杆菌、大肠杆菌、沙门杆菌克雷白产气杆菌属及奇异变形杆菌、奈瑟菌属、葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌等。

头孢噻肟钠1980年由赫司特以“Claforn”商品名在德国首先上市，而鲁塞尔的产品在意大利上市，1981年头孢噻肟钠通过美国FDA审批。近年来，头孢噻肟钠在全球市场上有着优良的业绩，2000年其全球的销售额在5.5亿美元。临床上主要用于各种敏感菌的感染，如呼吸道、五官、腹腔、胆道、脑膜炎、淋病、泌尿系统感染、败血症等。目前在我国，头孢噻肟钠仍是头孢药物的中坚力量之一，目前国内持有头孢噻肟钠粉针剂生产批件厂商已近百家，故开发供应成本低、质量优的原料药将会对企业产生很大的经济效益，提升企业的竞争力，并产生良好的社会效益。

现有的头孢噻肟钠多采用两步法合成，即先以7-ACA为原料，与AE活性酯反应合成头孢噻肟酸，再与乙酸钠反应制备头孢噻肟钠。两步合成法制备所得产物产率和纯度都较低，不利于头孢噻肟钠的工业化生产。且在进行头孢噻肟酸的制备时，通常采用有机相作为溶媒，成本较高，且容易对环境造成污染。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺陷，提供一种反应成本低、且能有效提供纯度和收率的头孢噻肟钠合成工艺。

为了达到上述目的，本发明提供了一种头孢噻肟钠的制备方法，该制备方法以纯水为溶媒，在温度15～20℃下，加入反应原料7-ACA和AE活性酯，搅拌反应15～25min，加入硫氢化钠，然后搅拌条件下持续缓慢加入三乙胺，控制三乙胺加入时间20-30min；然后降温至0～3℃，保温，搅拌条件下缓慢加入氢氧化钠溶液，控制氢氧化钠溶液加入时间为30-50min，完成后，维持在0～3℃下继续搅拌反应，至7-ACA反应完毕；升温至15～20℃，加入活性炭，搅拌脱色，过滤；维持温度15～20℃，加入丙酮和晶种，搅拌养晶30-40min；维持温度15～20℃，持续缓慢加入丙酮，控制加入时间50-60min，加入完毕后继续养晶40-50min；过滤，干燥，即得所述头孢噻肟钠。

在部分实施例中，较为优选的，各反应组分的加入量分别为：纯水100L、7-ACA10kg、AE活性酯14kg、硫氢化钠1.8kg、三乙胺7L、氢氧化钠溶液20L；所述氢氧化钠溶液的浓度为10％。

在部分实施例中，较为优选的，当活性炭脱色完成、过滤后，所述加入丙酮的量为170L。

在部分实施例中，较为优选的，后续持续缓慢加入丙酮的量为100L。

在部分实施例中，较为优选的，活性炭的加入量为1kg。

本发明相比现有技术具有以下优点：

1、本发明采用一步法合成头孢噻肟钠，较两步合成法，所得产物产率和纯度均有较大的提升。