[发明专利]一种1,2,4-三氮唑-3-酮化合物的绿色制备方法

说明书

本发明公开了一种1,2,4‑三氮唑‑3‑酮化合物的绿色制备方法，包括如下步骤：将镍促进剂、三乙胺、氯代腙以及氰酸钠加入到有机溶剂中，于100℃进行反应16～30小时，反应完全后，后处理得到所述的1,2,4‑三氮唑‑3‑酮化合物。该制备方法操作简单，起始原料廉价易得，氯化镍促进剂价格便宜用量少，反应效率高，底物兼容性好，还可以通过底物设计合成出不同基团取代的1,2,4‑三氮唑‑3‑酮化合物，便于操作的同时拓宽了此方法的实用性。

技术领域

本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种1,2,4-三氮唑-3-酮化合物的绿色制备方法。

背景技术

1,2,4-三氮唑-3-酮化合物是一种重要的五元含氮杂环，广泛存在于各种生物活性分子和药物分子骨架中，具有一系列生物和药物活性。例如抗真菌、抗炎、抗肿瘤、抗病毒和抗惊厥作用(J.Med.Chem.2003,46,5121)。带有酸性联苯磺酰胺基团的2,4,5-三取代的1,2,4-三氮唑-3-酮可被用作 AT₁/AT₂受体拮抗剂(J.Med.Chem.,1994,37,2808)；同时一系列1,2,4-三氮唑-3-酮化合物可作为PPARα兴奋剂用于临床研究(J.Med.Chem.,2003, 46,5121)。

虽然很多合成1,2,4-三氮唑-3-酮化合物的方法被报道，但传统的合成方法普遍受限于反应底物需要预活化，反应步骤冗杂，反应条件苛刻，反应效率低或底物范围狭窄等缺点。考虑到环境友好性和可持续性的急切需求，绿色合成是替代传统合成方法的最好选择。例如苯甲酰腙与二氧化碳在碱促进作用下合成1,2,4-三氮唑-3-酮化合物的方法(Adv.Synth.Catal., 2017,359,3855)。

因此我们发展了一种以容易获得的氯代腙和便宜的氰酸钠为起始原料，廉价金属镍促进的串联环化反应高效地合成1,2,4-三氮唑-3-酮的方法。

发明内容

本发明提供了一种1,2,4-三氮唑-3-酮化合物的绿色制备方法，该制备方法操作简便，反应原料廉价易得，可以兼容多种官能团，反应效率高，镍促进剂价格便宜用量少，该方法还可以扩大1mmol量级，为工业生产以及药物开发合成中规模应用提供了便利。

一种1,2,4-三氮唑-3-酮化合物的绿色制备方法，包括如下步骤：镍促进剂、三乙胺、氯代腙以及氰酸钠加入到有机溶剂中，于90～120℃进行反应16～30小时，反应完全后，后处理得到所述的1,2,4-三氮唑-3-酮化合物；

所述的氯代腙的结构如式(II)所示：

所述的1,2,4-三氮唑-3-酮化合物的结构如式(Ⅰ)所示：

式(Ⅰ)～(II)中，R¹为C₁～C₅烷基、取代或未取代的芳基；R²为 C₁～C₅烷基、苄基、取代或未取代的芳基；

所述的芳基上的取代基选自C₁～C₅烷基、C₁～C₅烷氧基、卤素或三氟甲基。

所述的镍促进剂和三乙胺的摩尔比为0.025:1；

芳基上的取代位置可以为邻位、对位或者间位。

以氯化镍作为为例，反应式如下：

反应中可能先经历了氯化镍与氯代腙配位形成镍中间体，氰酸钠进攻碳氮双键发生亲核加成消除作用得到异氰酸酯中间体，随后在氯化镍活化作用下发生分子内亲核加成反应得到最终的1,2,4-三氮唑-3-酮化合物。