[发明专利]一种高纯度3-叔丁基-5-（氯甲基）异恶唑的合成方法

说明书

本发明提供一种高纯度3‑叔丁基‑5‑（氯甲基）异恶唑的合成方法，制备得到目标产物3‑叔丁基‑5‑（氯甲基）异恶唑，反应条件温和，大部分反应在室温下常压反应，纯化步骤简单，产率较高，液相色谱和核磁谱图等表征结果表明，目标产品纯度到达99.0%以上。

技术领域

本发明属于医药中间体异恶唑衍生物合成技术领域，具体地，涉及一种高纯度3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑的合成方法。

背景技术

异恶唑(Isoxazole)是一种唑类，含有相邻的一个氧杂原子和一个氮杂原子。异恶唑环结构存在于某些天然产物，如鹅膏蕈氨酸以及一些药物，包括COX-2抑制剂伐地考昔(商品名Bextra)。

一些耐β-内酰胺酶的抗生素含有异恶唑环，例如氯唑西林，双氯青霉素，氟氯西林。类固醇类药物达那唑也含异恶唑环。

异噁唑拥有杂环结构，是一种非常重要的化合物，广泛用于有机合成。这种化合物具有很多的生物活性，并且还具有很好的药理学特性，在降低人类血糖、消除人类的痛、抵抗人类的炎症、杀死有害细菌和控制和减小艾滋病毒的危害等方面对人类有较大的帮助作用。另外，一些异噁唑衍生物表现出农业化学效用，具有抑制杂草和土壤细菌生长的效能，因此在农药和杀虫剂领域也有广泛的应用。

对于异恶唑衍生物或其中间体制备方法，主要存在如下专利文献：

Thomas D.Aiche等报道了通(Z)-N-羟基乙酰亚胺氯在Et3N催化下与炔丙醇制备得到(3-(叔丁基)异恶唑-5-基)甲醇的方法([J].Journal of medicinal chemistry,1998,41(23):4556-4566.)，但是反应时间较长，也未知其纯度如何。

专利CN105017234A，公开了一种异恶唑衍生物系列物及其应用，所述异恶唑衍生物系列物的分子结构式为下列分子结构式中的任意一种：异恶唑衍生物系列物，将有可能成为新的、具有特定效果的药物制剂，具有较大的市场前景和推广价值。然而，该专利中仅仅列举了不同结构的异恶唑衍生物，而没有给出相应的合成方法。

发明内容

为解决上述存在的问题，本发明的目的在于提供一种高纯度3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑(化合物E)的合成方法，所述合成方法以新戊醛(中间体A)为起始原料，通过脱水、氯化、环化和氯化四步反应，制备得到目标产物3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑，反应条件温和，大部分反应在室温下常压反应，纯化步骤简单，产率较高，液相色谱和核磁谱图等表征结果表明，目标产品纯度到达99.0％以上。

本发明提供一种一种高纯度3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑的合成方法，所述制备方法包含：

中间体C与炔丙醇在路易斯碱催化下，在有机溶剂中反应，制备得到中间体D；中间体D与SOCl₂在有机溶剂中反应，制备得到化合物E，所述化合物E即3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑；

其中，所述有机溶剂选自卤代烷烃类或醚类中的任意一种；所述路易斯碱为碱金属碳酸盐。

本发明的一个实施方案中，所述卤代烷烃类选自CH₂Cl₂(DCM)或CCl₄中的任意一种；所述醚类选自四氢呋喃，石油醚(PE)或乙醚中的任意一种。

本发明的一个实施方案中，所述有机溶剂优选卤代烷烃类，所述卤代烷烃类优选CH₂Cl₂。

本发明的一个实施方案中，所述碱金属碳酸盐选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的任意一种，优选碳酸铯。

本发明的一个实施方案中，所述中间体C与炔丙醇的质量体积比选自1:1～3:1(g/mL)，优选1.2:1～1.6:1(g/mL)。