[发明专利]一种吡啶并咪唑衍生物的绿色合成方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明公开了一种吡啶并咪唑衍生物的绿色合成方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。所述吡啶并咪唑衍生物的结构如式Ⅰ所示；其制备过程为：以R¹取代的3‑吲哚乙酸化合物和R²、R³取代的吡啶并咪唑化合物为原料，采用铜催化剂，氧气为氧化剂，以1,4‑二氧六环、甲苯、DMA、DMSO、DMF、或NMP为溶剂，加热反应，即可生成式Ⅰ所示吡啶并咪唑衍生物。本发明所述方法避免使用昂贵或复杂的催化剂；反应条件温和、反应过程简单，符合绿色化学理念；所述反应的后处理简单，仅需简单的萃取、浓缩和柱层析即可获得高纯度的吡啶并咪唑衍生物，是一种简便的绿色合成方法，且所述吡啶并咪唑衍生物具有较好的抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，更具体地，涉及一种吡啶并咪唑衍生物的绿色合成方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

氧化反应是有机合成中重要的组成部分之一，大量高价碘盐、重金属盐等氧化剂的使用给环境带来了巨大的危害，因此，如何减少有高毒性强氧化剂的使用在有机合成中具有非常重要的作用。近年来，以氧气作为氧化剂的有机合成反应已成为一个研究热点。(Tang,X.；Wu,W.；Zeng,W.；Jiang,H.Acc.Chem.Res.2018,51,1092-1105)。与传统的氧化剂相比，氧气作为有机反应氧化剂具有绿色、安全、无毒、对环境友好等独特的优势，符合绿色化学的理念。

吡啶并咪唑衍生物是一类重要的氮杂环化合物，由于其化学性质多样，且具有广谱的生物活性，在医药、农业化学、材料等领域应用广泛。另一方面，吡啶并咪唑衍生物广泛存在于许多天然产物和有机合成化合物中，具有多种生物和药理活性，但目前仍有许多未知的药理特性等待探索(Ducray,R.；Simpson,I.；Jung,F.；Nissink,J.；Kenny,P.；Fitzek,M.；Walker,G.；Ward,L.；Hudson,K.Bioorg.Med.Chem.2011,21,4698-4701；Hwang,D.；Wang,J.；Li,W.；Miller,D.ACS Med.Chem.Lett.2015,6,481-485)。而且现有吡啶并咪唑衍生物的制备需要分多步进行，而且每一步反应均需要消耗大量有机溶剂、金属催化剂等，存在反应条件复杂、副反应较多、产物分离困难等不足。因此，研究吡啶并咪唑衍生物的绿色合成及其应用在合成方法学和药物化学的发展中具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中，吡啶并咪唑衍生物的制备需要分多步进行，而且每一步反应均需要消耗大量有机溶剂、金属催化剂等，吡啶并咪唑衍生物反应条件复杂、副反应较多、产物分离困难等不足，提供一种吡啶并咪唑衍生物的绿色合成方法。本发明所述方法取代3-吲哚乙酸化合物和取代吡啶并咪唑化合物为原料，以醋酸铜为催化剂，以N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，以氧气为氧化剂进行反应，即可制备得到吡啶并咪唑衍生物；所述制备方法反应条件温和，使用醋酸铜催化剂，避免了使用昂贵且复杂的催化剂，符合绿色化学理念。

本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：

一种吡啶并咪唑衍生物的绿色合成方法，所述吡啶并咪唑衍生物的结构如式Ⅰ所示：

其中R¹为氢、卤素、烷基或烷氧基；R²为苯基、取代苯基、萘基或噻吩基；R³为氢、卤素、烷基或烷氧基。

其制备过程为：以R¹取代的3-吲哚乙酸化合物和R²、R³取代吡啶并咪唑化合物为原料，采用铜催化剂，以1,4-二氧六环、甲苯、DMA、DMSO、DMF或NMP为溶剂，氧气作为氧化剂，加热反应，即可生成式Ⅰ所示吡啶并咪唑衍生物。