[发明专利]一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法，基体如下:4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑[(N‑甲基‑N‑甲磺酰)氨]嘧啶‑5‑甲醇，在混合盐和2,2,6,6‑四甲基哌啶氧的催化作用下，以空气为氧化剂，生成一种瑞舒伐他汀钙中间体‑4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑[(N‑甲基‑N‑甲磺酰)氨基]嘧啶‑5‑甲醛。且本发明中的混合盐为常见的硝酸盐和卤化盐，价格低廉，氧化剂为空气，来源便利，极大地降低了生产成本；同时三废少，对环境友好，反应条件温和可控，收率高，产品纯度高，适合大规模生产。

技术领域

本发明属于医药加工技术领域，具体地，涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙是日本盐野义制药株式会社在上世纪八十年代末筛选得到的一个氨基嘧啶衍生物，后转让给英国阿斯利康公司，由阿斯利康公司开发成新一代降血脂药物。商品名为可定，是一种他汀药物，它是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂是转变3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A为甲戊酸盐—胆固醇的前体—的限速酶。瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝—降低胆固醇的靶向器官，增加了肝LDL细胞表面受体数目，促进LDL的吸收和分解代谢，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的总数。它与运动、饮食控制和减肥联合来治疗高胆固醇血症和其他相关症状，也用来预防心血管疾病。

4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛(1)是合成瑞舒伐他汀钙(2)的关键中间体，目前该中间体的合成主要是通过4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇氧化得到，其中，4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛(1)的化学式如上所示，瑞舒伐他汀钙(2)的化学式如上所示。

关于该中间体(1)的合成方法，文献报道的方法主要有以下几条:

合成路线一是专利W02006/017357报道了一种制备瑞舒伐他汀钙中间体的方法。它是以4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇为原料，NaClO为氧化剂，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)和溴化钾为盐催化剂，乙腈为溶剂，在5℃下机械搅拌反应6h，即可得到我们想要的一种瑞舒伐他汀钙中间体——4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛。虽然该方法得到的产物纯度好，收率可以达到99％，但它是以NaClO为氧化剂，后处理过程中产生的废水难以处理，对环境不友好，其反应式如下所示所示。

合成路线二是专利CN1958593报道的该瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法。它也是以4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇为原料，但是是以K₂Cr₂O₇为氧化剂，在浓硫酸的催化下，以二氯甲烷、水为溶剂完全这步氧化，得到目标产物的。该方法的反应时间短，可以快速得到产物，但反应的收率只有93％，还需进一步探索，其反应式如下所示。

合成路线三是专利WO2008/059519报道的该瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法。首先将4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇溶解在DMSO和CH₂Cl₂中，反应物料冷却至0-5O℃搅拌15min，然后加入N,N-二异丙基乙胺搅拌。在另一烧瓶中加入Py-SO₃、吡啶和DMSO，在室温下搅拌10min后，将得到的悬浮液加入到上述醇溶液中，在0-5O℃下，继续搅拌1h，完成反应。这种合成方法操作比较复杂，需要进行严格的控温，后处理过程也要分段控温，产物的收率只有91％，还需进一步探索，其反应式如下所示。