[发明专利]一种四氢呋喃并1,4-二氢喹啉类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种四氢呋喃并1,4‑二氢喹啉类化合物及其制备方法与应用，通过以具有氧杂环丁烷结构的炔胺类化合物为起始原料，在室温及金催化剂存在条件下进行1,1‑碳烷氧基化外环化反应，生成环外金卡宾，随后1,2‑N迁移到金卡宾中，制备获得了一系列四氢呋喃并1,4‑二氢喹啉类化合物，反应条件温和、操作简单、效率高、目标产物收率高。对示例性化合物2a～2t的抗肿瘤细胞毒性测试结果表明，这些化合物对多种肿瘤细胞表现出一定的抑制活性。

技术领域

本申请属于有机合成技术领域，具体涉及一种四氢呋喃并1,4-二氢喹啉类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

呋喃并喹啉结构单元广泛地存在于天然产物及药物活性分子结构中，例如现有技术报道的等呋喃并喹啉类化合物已经呈现出多种生物活性，而对于四氢呋喃并1,4-二氢喹啉类化合物的研究则较少，开发更多种结构新颖的化合物并研究其生物活性具有十分重要的现实意义。

过渡金属催化的炔烃分子内碳烷氧基化反应在过去的几十年中倍受关注，因为它在功能化环状化合物的快速组装中具有很高的键形成效率和原子经济性。该反应通常涉及通过外环化或内环化进行的分子内碳烷氧基化反应，然后内部或外部迁移，导致炔烃双官能化。但是，与Fürstner，Yamamoto，Toste等人建立的炔烃1,2-碳烷氧基化相比，相关的1,1-碳烷氧基化的开发利用程度要低得多，其中值得一提的是，炔烃的1,1-碳烷氧基化反应可能涉及金属卡宾的形成。在2002年，Yamamoto及其同事报道了一种钯催化的邻炔基苯甲醛二烷基缩醛的钯催化碳烷氧基化反应，形成了茚满醚，这是第一个炔烃1,1-碳烷氧基化反应(Angew.Chem.,Int.Ed.2002,41,4328–4331)。2014年，Liu和他的同事展示了一种精巧的方案金可催化2-乙炔基苄基醚的1,1-碳烷氧基化反应以控制茚满酮的合成(Adv.Synth.Catal.2014,356,144–152)。几乎在同一时间，Davies等人公开了金-催化炔胺的1,1-碳烷氧基化反应，涉及1,2-N-迁移，得到官能化的茚类化合物(Chem.-Eur.J.2014,20,7262–7266.)。尽管取得了这些成就，但这些1,1-碳烷氧基化反应仅限于内环化，最终导致内部迁移后环内金属卡宾的形成。特别地，提出了在这些1,1-碳烷氧基化反应中生成碳阳离子中间产物。

受这些发现以及发明人课题组对开发用于杂环合成的炔胺化学的最新研究的启发，发明人预见到，外环卡宾的生成可以通过过渡金属催化具有氧杂环丁烷结构单元的炔胺的碳烷氧基化反应，通过氧杂环丁烷环的扩环反应来进行。值得注意的是，据发明人所知，只有一个例子涉及氧杂环丁烷与炔烃通过扩环的催化反应，其中涉及典型的炔烃1,2-碳烷氧基化反应(Adv.Synth.Catal.2014,356,2411–2416)。在本发明中，发明人描述了在室温下进行外环化反应，金-催化炔胺的1,1-碳烷氧基化反应，生成环外金卡宾，随后1,2-N迁移到金卡宾中，导致各种四氢呋喃并1,4-二氢喹啉类化合物的原子经济合成。

发明内容

本发明的目的在于提供一种四氢呋喃并1,4-二氢喹啉类化合物及其制备方法与应用，本发明的制备方法以具有氧杂环丁烷结构的炔胺类化合物为起始原料，在室温及金催化剂存在条件下进行1,1-碳烷氧基化外环化反应，生成环外金卡宾，随后1,2-N迁移到金卡宾中，制备获得了一系列四氢呋喃并1,4-二氢喹啉类化合物，反应条件温和、操作简单、效率高、目标产物收率高。对示例性化合物2a～2t的抗肿瘤细胞毒性测试结果表明，这些化合物对癌细胞，包括乳腺癌细胞MDA-MB-231和MCF-7，骨肉瘤癌细胞U2OS，白血病细胞HL-60，淋巴瘤细胞JeKo-1，HepG2细胞和黑色素瘤细胞A375等具有一定的抑制活性。

本发明的第一个方面在于提供一种具有式2所示结构的四氢呋喃并1,4-二氢喹啉类化合物：