[发明专利]一种秋水仙碱衍生物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种秋水仙碱衍生物，其特征在于，所述秋水仙碱衍生物的英文名为(S)-N-(1,2,3-trimethoxy-10-(methylamino)-9-oxo-5,6,7,9-tetrahydrobenzo[a]heptalen-7-yl)acrylamide，中文名为(S)-N-(1,2,3-三甲氧基-10-(甲氨基)-9-氧代-5,6,7,9-四氢苯并[α]-庚搭烯-7-基)丙烯酰胺，其结构为：

2.权利要求1所述的一种秋水仙碱衍生物的制备方法，其特征在于，具体包括：

步骤1：将起始原料(S)-7-氨基-1,2,3,10-四甲氧基-6,7-二氢苯并[a]-庚搭烯-9(5H)-酮与丙烯酰氯按1:1～1:3摩尔比例溶于有机溶剂中，加入缚酸剂，控制反应温度-20～30℃，发生缩合反应，得到化合物2；

步骤2：化合物2与甲胺在-10～40℃温度下反应，得到所述的秋水仙碱衍生物BCS；

3.一种磷脂复合物，其特征在于，所述磷脂复合物由权利要求1～2任一项所述秋水仙碱衍生物和磷脂构成；其中，所述秋水仙碱衍生物与磷脂的摩尔比为1:0.5～1:5；所述磷脂为蛋黄磷脂酰甘油、磷脂酸、磷酯酰丝氨酸、磷脂酰肌醇及心机磷脂中的任一种。

4.权利要求3所述的一种磷脂复合物的制备方法，其特征在于，包括：按1:0.5～1:5的摩尔比将所述秋水仙碱衍生物与磷脂溶于溶剂中，在20～60℃温度下搅拌0.5～3小时，然后于20～60℃温度下除去溶剂，即制得磷脂复合物；所述磷脂为蛋黄磷脂酰甘油、磷脂酸、磷酯酰丝氨酸、磷脂酰肌醇及心机磷脂中的任一种。

5.一种磷脂复合物的纳米粒水分散液的制备方法，采用权利要求3～4任一项所述的一种磷脂复合物，其特征在于，具体包括：向磷脂复合物中加入预热至20～60℃的5％葡萄糖注射液，搅拌10～20min，依次通过0.80μm、0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤除去未复合的秋水仙碱衍生物颗粒以及除菌，得到所述磷脂复合物的纳米粒水分散液；其中，加入的5％葡萄糖注射液与秋水仙碱衍生物的体积质量比以mL/mg计为1:1～5:1。

6.一种唾液酸衍生物修饰的磷脂复合物，其特征在于，由权利要求1～2任一项所述秋水仙碱衍生物、磷脂和唾液酸衍生物构成；其中，秋水仙碱衍生物与磷脂的摩尔比为1:0.5～1:5；唾液酸衍生物的修饰摩尔比例为磷脂摩尔数的5％-10％；磷脂为蛋黄磷脂酰甘油、磷脂酸、磷酯酰丝氨酸、磷脂酰肌醇及心机磷脂中的任一种；唾液酸衍生物为唾液酸-胆固醇衍生物、唾液酸甲酯衍生物及唾液酸乙酯衍生物中的任一种。

7.根据权利要求6所述的一种唾液酸衍生物修饰的磷脂复合物，其特征在于，由秋水仙碱衍生物、蛋黄磷脂酰甘油和唾液酸-胆固醇衍生物构成；其中，秋水仙碱衍生物与蛋黄磷脂酰甘油的摩尔比为1:2，唾液酸-胆固醇衍生物的修饰摩尔比例为蛋黄磷脂酰甘油摩尔数的10％。

8.一种唾液酸-胆固醇衍生物修饰的磷脂复合物的制备方法，采用权利要求3～4任一项所述的一种磷脂复合物，其特征在于，包括：将秋水仙碱衍生物、蛋黄磷脂酰甘油和唾液酸-胆固醇衍生物溶于一定量的无水乙醇中，在20～60℃温度下搅拌反应一定时间后，除去无水乙醇，得到唾液酸-胆固醇衍生物修饰的磷脂复合物；其中，秋水仙碱衍生物与蛋黄磷脂酰甘油的摩尔比为1:0.5～1:5；唾液酸-胆固醇衍生物的修饰摩尔比例为磷脂摩尔数的5％-10％。

9.一种纳米制剂的制备方法，采用权利要求8所述的一种唾液酸-胆固醇衍生物修饰的磷脂复合物，其特征在于，具体包括：向唾液酸-胆固醇衍生物修饰的磷脂复合物中加入预热至20～60℃的5％葡萄糖注射液搅拌10～20min，形成纳米粒水分散液，依次通过0.80μm、0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤除去未复合的秋水仙碱衍生物颗粒以及除菌，得到所述的纳米制剂；其中，加入的5％葡萄糖注射液与秋水仙碱衍生物的体积质量比以mL/mg计为1:1～5:1；所述纳米制剂有效靶向血液中的中性粒细胞，抑制中性粒细胞的迁移粘附，用于制备抗肿瘤、抗心脑血管疾病、抗血栓、免疫治疗药物。