[发明专利]FK3的药物新用途

说明书

本发明公开了式Ⅰ所示FK3的药物新用途，包括下述(b1)‑(b6)中至少一种：(a1)制备促进神经干细胞增殖的产品；(a2)制备促进神经干细胞分化的产品；(a3)制备逆转酒精造成的神经干细胞自我更新能力的抑制的产品；(a4)制备逆转酒精对神经干细胞造成的伤害的产品；(a5)制备用于预防和/或治疗由神经干细胞缺失和/或损伤和/或死亡所致疾病的产品；(a6)制备用于预防和/或治疗神经退行性疾病的产品。本发明的发明人从大量的化合物中筛选出FK3化合物，与现有促神经发生化合物相比，具有更小的EC50，更大的在体安全性，更强的促进神经干细胞增殖与分化的作用，并且可以显著逆转酒精对脑神经造成的伤害。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及FK3的药物新用途。

背景技术

成体神经发生受到物理、化学、病理、药理等因素的影响，如衰老、乙醇、运动、抗抑郁药和中风等，这也是成体神经发生的特点之一。自主跑步能增加成年海马中细胞的增殖，丰富的环境则有利于新生神经元的存活。据文献报道以及本课题组前期研究结果表明急性大剂量的摄入酒精对海马脑区的细胞增殖具有抑制作用[1]。黄酮类衍生物7，8-二羟基黄铜(7，8-DHF)和姜黄素(Curcumin)可能作为神经营养因子选择性的激动TrkB受体来对海马脑区的神经发生起到促进作用[2,3]。学习记忆对海马神经发生的调控取决于学习的模式和新生细胞的成熟程度[4,5]。癫痫患者脑中SGZ增殖细胞增多，但是新生神经元的连接和迁移显示异常。中风可以诱导神经元的生成和迁移，但是迁移到病灶的神经元由于缺乏营养和保护大部分无法存活。

神经退行性疾病与神经发生的关系及其复杂，一方面在神经退行性疾病中由原病灶的小胶质细胞、星形胶质细胞和外周巨噬细胞过多释放的细胞因子、趋化因子、神经递质和活性氧对神经发生存在影响[6]。另一方面神经干细胞在合理的诱导和保护下形成的胶质细胞和神经元对神经退行性疾病的病灶区可能存在改善作用[7]。目前我们对中枢神经系统退行性疾病如阿尔茨海默(Alzheimer’s disease，AD)、帕金森综合征(Parkinson’sdisease，PD)等的研究仍然亟待深入。研究表明，在AD患者中存在神经纤维缠结和淀粉样蛋白沉积等病理特征，但是它们和AD患者的痴呆呈度呈现微弱的相关性[8]。Gage课题组研究发现，通过BDNF提高神经发生水平后，AD模型的小鼠学习和认知得到改善[9]。Murer等人发现BDNF水平与神经纤维缠结呈现负相关[10]。PD作为第二大神经退行性疾，其黑质多巴胺能神经元的丢失导致多巴胺递质减少，表现为运动控制中断[11,12]，提高神经发生的水平对PD的症状有所改善。

黄酮类(Flavonoids)化合物一般作为次级代谢产物，广泛存在于多种植物中，不仅数量和种类繁多，而且结构复杂。黄酮类化合物是以苯并吡喃环为母核的2-苯基色原酮化合物如图Fig1.1A所示，根据结构不同可分为黄酮、黄烷酮、查尔酮、橙酮、黄烷醇等[13]。正是由于其结构的多样性而对哺乳动物以及其他细胞呈现出多种活性，如中枢神经保护活性、消除自由基抗氧化活性、肿瘤抑制活性等。尤其是中枢神经系统保护作用引起了广泛重视，对黄酮类化合物以及根据中枢神经系统特定的靶点设计合成的类黄酮化合物(Bioflavonoid)药物的筛选研究无疑潜力巨大。

以神经系统退行性疾病和精神疾病为代表的中枢系统疾病已经为我国乃至世界带来巨大社会和经济影响。脑部疾病由于其病理状态的特殊性，手术治疗应用十分有限，药物治疗也仅仅是缓解症状。虽然我们已经发现了大量化合物，但是对于中枢神经系统的治疗来说，能否跨过血脑屏障(The blood-brain barrier BBB)是大部分化合物都面临的巨大挑战。黄酮类化合物由于其能作用于中枢神经系统的受体和酶，因此，对中枢神经系统疾病的治疗有一定的优势[14]。

参考文献