[发明专利]一种杂环化合物的合成方法

说明书

本发明涉及一种杂环化合物的合成方法，属于药物化学领域。所述杂环化合物的合成方法可以包括：原料经格氏反应，再经过缩合，所得产物在引发剂的存在下，与卤化剂发生反应，然后在碱的存在下经过反应与后处理，得到所述杂环化合物。本发明所述方案具有安全、环保、成本低、纯度高、产率高等优点，有利于产业化生产。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种杂环化合物的合成方法。

背景技术

巴洛沙韦(Baloxavir marboxil)是一款创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，用于治疗甲型流感和乙型流感的药物。巴洛沙韦的优势在于服用次数少，疗效持续时间长；其化学结构式如下：

目前涉及巴洛沙韦及其中间体的合成方法公开较少，现有技术中合成巴洛沙韦的中间体涉及一种杂环化合物，其中专利CN109311911A公开了一种制备片段中间体8-二氟二苯并[b，e]硫杂七环-11(6H)-醇(即下路线中的化合物6)的方法。

该专利涉及2次低温敏感反应(第一步反应中需要冷却至-40℃)，用到LDA(二异丙基氨基锂)或直接制备LDA(二异丙基氨基锂)，操作和物料存贮条件要求高。并且反应所需试剂、溶剂等需严格除去水分，条件苛刻。在第二步反应中用到试剂苯硫酚，该品恶臭，吸入有极高毒性，已列入管制类化学品-剧毒化学品名录，其购买、使用受到限制，对生产人员及环境危害极大，对生产厂房建设提出更高要求，不适合商业化生产。

专利CN 110105327 A和CN 109134428 A公开了一种以化合物7为物料合成6的方法，如下列路线所示：

该路线中采用2-溴甲基-3,4_二氟苯乙腈作为原料，一方面氰基制备涉及氰化钾、氰化钠等剧毒管制品，另一方面用酰胺制备氰基路线较长，原料价格很高。工业化生产时，存在原料因管制而不易得，以及价格高的问题。虽然使用了苯硫酚钠代替苯硫酚，但是该路线仍然不可避免产生苯硫酚。同时苯硫酚钠也属于管制类化学品。

文献Organic Process ResearchDevelopment,23(12),2716-2723；2019，报道了另一种合成路线：

该路线中采用2-溴甲基-3,4_二氟苯乙腈(即化合物8)作为原料，该反应第二步使用了二苯硫醚虽然相对于前面所述路线中使用的苯硫酚或苯硫酚钠气味有所缓减，但操作中还是会有苯硫酚恶臭味出现，依然需要谨慎操作降低毒性损害。第四步反应中使用PPA(聚邻苯二甲酰胺)当量大，后处理产生大量废酸，污染大，不利于产业化生产。

综上所述，合成巴洛沙韦中间体及其类似物的杂环化合物的现有技术存在以下至少一种缺陷：

(1)涉及低温敏感反应，操作和物料存贮条件要求高；

(2)需严格去除水分，条件苛刻；

(3)反应中存在剧毒恶臭试剂，购买和使用受管制，且对生产人员及环境危害极大；

(4)原料药价格昂贵；

(5)后处理容易产生大量废酸，污染大，不利于产业化生产。

因此，我们仍需要一种安全、环保、低成本、操作简单的巴洛沙韦中间体或其类似物的合成方法。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供一种制备巴洛沙韦中间体的方法。

第一方面，本发明提供一种制备式(B)化合物的方法，包括：