[发明专利]11,20-二羰基济源冬凌草甲素14-O-苯甲酸酯化衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及天然产物与药物化学领域，公开了11,20‑二羰基济源冬凌草甲素14‑O‑苯甲酸酯化衍生物及其制备方法和用途。其制备方法：以济源冬凌草甲素（JOA）为起始原料，将其经氧化后得到11,20‑二羰基济源冬凌草甲素，随后在不破坏其活性中心α‑亚甲基环戊酮的前提下，用苯甲酸或取代苯甲酸与其14‑OH发生酯化反应得到一系列11,20‑二羰基济源冬凌草甲素14‑O‑苯甲酸酯化衍生物。该类化合物具有较好的抗肿瘤活性，可用于制备抗癌药物，治疗食管癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌等疾病。其结构通式如下：

技术领域

本发明涉及天然产物及药物化学领域，具体涉及11,20-二羰基济源冬凌草甲素14-O-苯甲酸酯化衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

冬凌草系唇形科香茶菜属植物，其用药部位为干燥地上部分，其功效为清热解毒，活血止痛。大量研究表明，冬凌草中的主要抗肿瘤活性成分为二萜类化合物，对映贝壳杉烯型二萜是一类具有良好抗肿瘤作用的天然化合物，文献报道，该类结构的抗肿瘤作用活性中心主要取决于其分子构型和与环外亚甲基共轭的环戊酮结构，如冬凌草甲素、冬凌草乙素、柔茎香茶菜甲素等，其在体外对多种肿瘤细胞具有抗增殖作用，如食管癌、胃癌、乳腺癌、宫颈癌、胰腺癌等癌细胞。

本发明人前期通过一系列方法从冬凌草乙醇提取液中分离得到济源冬凌草甲素，将其用琼斯试剂氧化得到所需先导化合物11,20-二羰基济源冬凌草甲素。体外抗肿瘤活性表明其对肿瘤细胞具有较好的抗增殖作用，且具有较广的抗肿瘤谱。该类化合物虽然大多都抗肿瘤作用良好，但普遍存在水溶性较差、稳定性不佳、口服吸收困难等缺点，限制了它们在临床上的应用。对该类化合物进行结构修饰和改造，改善以上缺点，寻求成药性更好的目标化合物是目前急需解决的问题。

发明内容

本发明目的在于提供一系列济源冬凌草甲素衍生物，并提高其抗肿瘤作用，增加其生物利用度，增加济源冬凌草甲素在临床上应用的可能性。

本发明的另一目的在于提供其制备方法以及其在制备抗肿瘤药物的应用。

为实现本发明目的，将济源冬凌草甲素的11位和20位羟基氧化为羰基后，再使其14-OH与苯甲酸酯化得到一系列衍生物，保留或增强其抗肿瘤作用的同时增加其稳定性及生物利用度。

本发明所述11,20-二羰基济源冬凌草甲素14-OH酯化的苯甲酸系列衍生物结构通式如下：

其中R为苯环上的单取代、双取代或多取代基，R选自氢；甲氧基；卤素；硝基；氨基；磺酸基；直链或支链烷基；被卤素取代的直链烷基；三氟甲基。

R优选：氢；C1-6直链烷基；被卤素取代的C1-6直链烷基；卤素；硝基；甲氧基；三氟甲基。

R优选：氢；甲氧基；甲基；氯；溴；氟；三氟甲基；碘；硝基；溴甲基。

R取代后的如下基团更优选：

本发明所述的新型11,20-二羰基济源冬凌草甲素14-OH酯化苯甲酸系列衍生物通过如下合成路线得到：

1、将分离提纯得到的济源冬凌草甲素(JOA)溶解在丙酮中，向其中加入琼斯试剂反应，反应结束后加入异丙醇猝灭反应，柱色谱纯化得到母核11,20-二羰基济源冬凌草甲素。

2、将上述所得先导化合物11,20-二羰基济源冬凌草甲素溶于二氯甲烷中，搅拌下加入相应的苯甲酸，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)作为催化剂反应，柱色谱纯化得到目标化合物。