[发明专利]FGF21在制备治疗脑神经损伤的药物中的应用

说明书

本发明涉及FGF21在制备治疗脑神经损伤的药物中的应用。本发明首次发现FGF21能够抑制乙酰胆碱酯酶的活性，揭示其对老年痴呆具有很好的预防或治疗效果，特别是在Morris水迷宫实验中能明显缩短老年痴呆大鼠的逃避潜。进一步的，本发明还发现FGF21与多奈哌齐的组合能够进一步提高抑制乙酰胆碱酯酶的活性。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及FGF21在制备治疗脑神经损伤的药物中的应用。

背景技术

老年痴呆可以分为阿尔茨海默(AD)痴呆、血管性痴呆及二者并存的类型。但临床上AD更为常见，且大多数因大脑器质性损伤所引起脑部功能障碍，使记忆、理解、判断控制等能力发生退化和智能损害，严重影响患者日常生活。老年性痴呆症在我国患病率约为2％～5％，但随年龄增长，有逐渐上升的趋势。目前每年新发病约1％，老年性痴呆死亡率位居常见病死亡率第4位，仅次于心脑血管病、肿瘤和脑卒中。随着我国社会人口结构老龄化进一步发展，老年人比例越来越大，因而对于老年性痴呆疾病的预防和治疗将成为严峻的社会问题。

基于目前对老年痴呆的发病机制有多种，并提出了不同途径药物治疗。在70年代该领域研究主要集中在乙酰胆碱与AD的关系，而80年代主要研究胆碱脂酶抑制剂对AD的影响，90年代又涉及乙酰胆碱受体激动剂，包括雌激素、消炎镇痛药、抗氧化剂和自由基清除剂、抑制淀粉样蛋白沉积的药物及钙离子拮抗剂等。胆碱能通路受损是公认的AD发病机制之一。胆碱能神经与认知功能密切相关，在AD病人大脑中均发现有胆碱能神经元丢失、乙酰胆碱水平下降、乙酰胆碱受体功能受损等现象。这些现象会引起患者的记忆和其他认知功能障碍。乙酰胆碱极易被乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase，ACh E)水解，抑制乙酰胆碱酯酶的活性，可以提高突触间隙乙酰胆碱的浓度，有利于AD患者改善认知功能。因此，临床上ACh E抑制剂可用于AD的治疗。

治疗老年痴呆的药物主要目的在于改善认知功能，延缓疾病进展。这类药物的研制和开发方兴未艾，新药层出不穷，对认知功能和行为都有一定改善，认知功能评分也有所提高。按益智药的药理作用可分为作用于神经递质的药物、脑血管扩张剂、促脑代谢药等类，各类之间的作用又互有交叉。胆碱能系统阻滞能引起记忆、学习的减退，与正常老年的健忘症相似。如果加强中枢胆碱能活动，则可以改善老年人的学习记忆能力。因此，胆碱能系统改变与AD的认知功能损害程度密切相关，即所谓的胆碱能假说。拟胆碱治疗目的是促进和维持残存的胆碱能神经元的功能。这类药主要用于AD的治疗。

脑代谢赋活药物也被用于治疗老年痴呆，而且此类药物的作用较多而复杂，主要是扩张脑血管，增加脑皮质细胞对氧、葡萄糖、氨基酸和磷脂的利用，促进脑细胞的恢复，改善功能脑细胞，从而达到提高记忆力目的。但因AD在发病阶段、痴呆程度、脑功能损伤、遗传因素和存在于个体间反应差异。目前治疗老年痴呆的药物有他克林、多奈哌齐、加兰他敏、石衫碱甲、促代谢药物、抗氧化剂、抗淀粉样蛋白等

FGF21是2000年由Nishimura等从小鼠胚胎中分离出的新成员，并发现人类的FGF2/基因位于19染色体上，人的FGF21的氨基酸序列与小鼠的FGF21有75％的同源性。成纤维细胞生长因子是一类信号蛋白家族，可通过旁分泌、内分泌、自分泌的方式发挥作用由于缺乏结合域，FGF21以内分泌的方式发挥作用，而不同于成纤维细胞生长因子家族中的其他成员的自分泌方式。FGF21主要表达于肝脏、脂肪和胰腺，白色和棕色脂肪组织、骨骼肌、胸腺及内皮细胞中也是其表达的重要场所同。FGF21在肝脏的表达受过氧化物酶体增殖物激活物受体a(peroxisomal proliferators activatedreceptor a,PPARa)控制，FGF21在脂肪组织中的表达受过氧化物酶体增殖物激活物受体(peroxisomalproliferatorsactivated receptory,PPARy)控制。除此之外，FGF21在心脏及微血管也有表达。一系列的研究表明，FGF21对于心肌肥厚、心房颤动、舒张型心力衰竭、高血压、动脉粥样硬化、冠心病、急性心肌梗死、急性肾损伤的病理过程都有一定的影响。但是，现有技术未揭示FGF21对于脑神经损伤，特别是老年痴呆具有缓解作用，而本发明正是基于这一发现才得以完成。